1開發(fā)歷程

自2003年SARS疫情發(fā)生以后，在科技部、衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)、總后衛(wèi)生部的統(tǒng)一部署下，經(jīng)過10年攻關(guān)，以軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所李松研究員為首的團(tuán)隊(duì)先后成功研發(fā)了磷酸奧司他韋膠囊、顆粒劑和帕拉米韋三水合物等一系列抗流感藥物，形成了我國(guó)應(yīng)對(duì)流感疫情的藥物防控體系，并建立了全球最大的單一生產(chǎn)線，分別在2005年H5N1高致病人禽流感、2009年甲型H1N1流感疫情防控中發(fā)揮了重大作用。

李松組織團(tuán)隊(duì)對(duì)H7N9病毒進(jìn)行分析，認(rèn)為神經(jīng)氨酸酶抑制劑對(duì)此次疫情有效。帕拉米韋是一種新型的抗流感病毒藥物，屬神經(jīng)氨酸酶抑制劑，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其對(duì)甲型和乙型流感有效。李松介紹，帕拉米韋注射液研發(fā)歷時(shí)已有8年，2011年完成所有臨床研究。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織通報(bào)，H7N9屬于甲型流感病毒亞型，初步試驗(yàn)結(jié)果顯示，神經(jīng)氨酸酶抑制劑或許會(huì)對(duì)該病毒起作用。

由于奧司他韋是口服制劑，不便于重癥患者使用，并且由于其上市時(shí)間相對(duì)早，目前發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)耐藥性。帕拉米韋與奧司他韋結(jié)構(gòu)不同，適用于對(duì)奧司他韋耐藥的患者的治療；此外，由于帕拉米韋是注射劑，半衰期長(zhǎng)，臨床使用還具有起效快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。帕拉米韋的批準(zhǔn)上市，對(duì)于流感重癥患者、無(wú)法接受吸入或口服藥品治療的患者、對(duì)奧司他韋產(chǎn)生耐藥的患者提供了新的治療選擇。

臨床驗(yàn)證或預(yù)防治療H7N9病毒

當(dāng)前，針對(duì)我國(guó)出現(xiàn)的人感染H7N9禽流感疫情，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院流感藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)對(duì)H7N9病毒基因組序列進(jìn)行分析，認(rèn)為H7N9病毒神經(jīng)氨酸酶結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，N9的同源性大于98%，提示神經(jīng)氨酸酶抑制劑對(duì)此次疫情有效。而帕拉米韋是一種新的強(qiáng)效神經(jīng)氨酸酶抑制劑，對(duì)HxNx型流感病毒均有效，對(duì)新發(fā)的人禽流感患者具有顯著的治療作用。

帕拉米韋注射液研發(fā)歷時(shí)已久

帕拉米韋注射液研發(fā)歷時(shí)已有8年，2011年完成所有臨床研究，2012年12月通過藥審中心技術(shù)審評(píng)待批上市。臨床研究表明，帕拉米韋注射液在療效上優(yōu)于磷酸奧司他韋，能夠有效對(duì)抗耐奧司他韋的流感病毒，且劑型為注射液，適應(yīng)流感危重病人和對(duì)其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑療效不佳患者的救治。該品種的上市將為H7N9人禽流感患者提供新的治療手段。

目前我國(guó)已成功建立了國(guó)際上品種最完備、能力最強(qiáng)的流感藥物應(yīng)急生產(chǎn)和儲(chǔ)備體系，實(shí)現(xiàn)了從口服給藥到靜脈注射急救的全覆蓋，為國(guó)家自主防控流感疫情提供了強(qiáng)有力的藥品保障。

據(jù)悉，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)了抗流感新藥帕拉米韋氯化鈉注射液，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其對(duì)甲型和乙型流感有效。H7N9屬于甲型流感病毒亞型。

為應(yīng)對(duì)人感染H7N9禽流感疫情，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局加快審批進(jìn)度，批準(zhǔn)我國(guó)自主研發(fā)的新藥帕拉米韋注射液上市。

2013年4月5日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總部署并批準(zhǔn)我國(guó)自主研發(fā)的新藥帕拉米韋注射液上市。

2作用機(jī)理

國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局有關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，帕拉米韋氯化鈉注射液是我國(guó)首個(gè)靜脈給藥的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，抗病毒機(jī)理與奧司他韋相同，適用于治療甲型流行性感冒。帕拉米韋所開展的臨床試驗(yàn)以?shī)W司他韋為對(duì)照藥，試驗(yàn)結(jié)果顯示其療效和不良反應(yīng)與奧司他韋均無(wú)顯著性差異。

帕拉米韋資料圖

帕拉米韋是Babu等在分析唾液酸、扎那米韋、奧司他韋與NA的相互作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成的環(huán)戊烷衍生物，與環(huán)連接的基團(tuán)有親水的羧基和胍基，以及疏水的異戊基和乙酰氨基，4個(gè)極性不同的基團(tuán)分別作用于流感病毒NA結(jié)構(gòu)中不同的活性位點(diǎn)區(qū)域。

羧基部分與NA活性位點(diǎn)的3個(gè)精氨酸殘基Arg118，Arg292，Arg371形成強(qiáng)烈的分子間作用；乙酰氨基的甲基部分與NA疏水口袋中的Trp178和Ile222作用，羰基氧則與Arg152作用；胍基與NA活性位點(diǎn)的Asp151、Glu119、Glu227及Trp227產(chǎn)生強(qiáng)烈的分子間作用；對(duì)于B型流感病毒NA，異戊基部分與Ala246、Arg224和Ile222構(gòu)成的疏水性口袋強(qiáng)烈作用，而對(duì)于A型流感病毒NA，異戊基部分作用于Glu276疏水部分。帕拉米韋分子上多個(gè)基團(tuán)分別作用于流感病毒NA分子的多個(gè)活性位點(diǎn)，強(qiáng)烈抑制NA的活性，阻止子代的病毒顆粒在宿主細(xì)胞的復(fù)制和釋放，從而有效地預(yù)防流感和緩解流感癥狀

抗流感藥物帕拉米韋與奧司他韋同屬神經(jīng)氨酸酶抑制劑，抗病毒機(jī)理與奧司他韋相同，適用于治療甲型流行性感冒。而H7N9屬于甲型流感病毒亞型。帕拉米韋所開展的臨床試驗(yàn)以?shī)W司他韋為對(duì)照藥，試驗(yàn)結(jié)果顯示其療效和不良反應(yīng)與奧司他韋均無(wú)顯著性差異。

奧司他韋是口服制劑，不便于重癥患者使用，并且由于其上市時(shí)間相對(duì)早，目前發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)耐藥性。帕拉米韋與奧司他韋結(jié)構(gòu)不同，適用于對(duì)奧司他韋耐藥的患者的治療；此外，由于帕拉米韋是注射劑，半衰期長(zhǎng)，臨床使用還具有起效快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。帕拉米韋的批準(zhǔn)上市，對(duì)于流感重癥患者、無(wú)法接受吸入或口服藥品治療的患者、對(duì)奧司他韋產(chǎn)生耐藥的患者提供了新的治療選擇。

3藥效學(xué)研究

體外作用

Smee等 通過細(xì)胞 MDCK 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)帕拉米韋對(duì)流感病毒 A/Bayern/07/95, A/Beijing/262/95、A/PR/8/34、和 A/Texas/36/91 H N 的半數(shù)抑制濃度IC ≤1. 5 mol/L;對(duì) 12株 H N 病毒和 2株禽源 H N 病毒的 IC < 0. 3 mol/L,對(duì) B /Beijing/184/93和 B /Harbin/07/94流感病毒株的 IC <0. 2mol/L,另外 3種 B型流感病毒的 IC 在 0. 8～8 mol/L的范圍內(nèi)。并且發(fā)現(xiàn)在感染病毒后 0～12 h之間給藥 ,抗病毒效果明顯。

Bania等 報(bào)道 ,帕拉米韋的抗流感病毒譜寬 ,對(duì) 23株不同流感病毒株和非流感病毒株的抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:帕拉米韋對(duì) A型流感病毒 NA的 IC 為 0. 09～1. 4 nmol/L,對(duì) B型流感病毒 NA的 IC 為 0. 6～11 nmol/L,對(duì)其他來(lái)源 包括哺乳動(dòng)物、細(xì)菌和其他病毒 NA的IC 都大于 300 mol/L,至少是流感病毒 NA 的10 000倍;扎那米韋對(duì) A型流感病毒 NA的 IC 為0. 3～2. 3 nmol/L,對(duì) B型流感病毒 NA的 IC 為1. 6～17. 0 nmol/L;奧司米韋羧酸鹽對(duì) A型流感病毒 NA的 IC 為 0. 01～2. 2 nmol/L,對(duì) B型流感病毒 NA的 IC 為 6. 4～24. 4 nmol/L。Larisa等 比較了帕拉米韋 ,奧司米韋和扎那米韋 3種 NA抑制劑對(duì) 19株來(lái)源于流感病人的臨床毒株的抗病毒作用。

結(jié)果表明 ,帕拉米韋對(duì) A型流感病毒的 IC 為0. 34 mol/L,奧司米韋為 0. 45 mol/L,扎那米韋為 0. 95 mol/L;帕拉米韋對(duì) B型流感病毒的 IC為 1. 36 mol/L,而奧司米韋為 8. 5 mol/L,扎那米韋為 2. 7 mol/L。

體內(nèi)作用

口服給藥 Govorkova等 發(fā)現(xiàn) ,在藥物預(yù)防性試驗(yàn)中 ,將小鼠人工感染5倍 LD 的 A/HongKong/156/97 H N ,攻毒前 4 h連續(xù) 5 d灌服帕拉米韋 , 0. 1 mg·kg ·d 組存活率達(dá) 70%; 10mg·kg ·d 組存活率達(dá) 100%,并能顯著降低肺組織病毒滴度 ,阻止病毒向腦組織擴(kuò)散;小鼠接種 5倍 LD A/quail/Hong Kong/G1/97 H N 病毒 ,1. 0 mg·kg ·d 組存活率達(dá)到 100% 12/12, P <0. 001 。

在治療性試驗(yàn)中 ,小鼠人工感染 10倍LD A/Hong Kong/156/97 H N ,以 10mg·kg ·d劑量連續(xù) 5 d灌服帕拉米韋 ,攻毒后 24 h給藥 ,小鼠存活率達(dá) 80%; 36 h后給藥 ,存活率達(dá) 60%; 48 h后給藥 ,存活率達(dá) 50%;各給藥組在感染后第 7天起 ,沒有小鼠死亡 ,攻毒對(duì)照組在感染 8～10 d后全部死亡。耐藥性 據(jù)報(bào)道 ,雖然病毒對(duì) NA抑制劑的耐藥率僅約 2%,但現(xiàn)今 ,已有不少耐藥病例的報(bào)告。

耐藥毒株的產(chǎn)生有兩條途徑:一是由于病毒的RNA發(fā)生突變 ,使 NA活性中心的氨基酸 如 119位、292位氨基酸 發(fā)生改變 ,酶功能受損;另一途徑是 NA受體結(jié)合點(diǎn)發(fā)生變化 ,與受體親和力降低。Gubareva等 研究發(fā)現(xiàn) ,病毒 NA的 119或274位的氨基酸殘基發(fā)生改變 ,則會(huì)出現(xiàn)至少耐一種 NA抑制劑的現(xiàn)象 ,而在病毒 NA的 152或 292位的氨基酸殘基發(fā)生改變 ,則會(huì)出現(xiàn) NA抑制劑之間的交叉耐藥現(xiàn)象。Nedyalkova等 發(fā)現(xiàn)帕拉米韋的耐但實(shí)驗(yàn)證實(shí) ,臨床應(yīng)用的耐藥發(fā)生幾率極低 ,不會(huì)限制其在臨床上的應(yīng)用 。

據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站消息，2013年04月05日，一種新型的抗流感新藥帕拉米韋氯化鈉注射液被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局加速批準(zhǔn)上市。我國(guó)是美國(guó)、日本、韓國(guó)等少數(shù)幾個(gè)批準(zhǔn)帕拉米韋上市的國(guó)家之一。

2013年4月5日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)了抗流感新藥帕拉米韋氯化鈉注射液。

帕拉米韋是一種新型的抗流感病毒藥物，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其對(duì)甲型和乙型流感有效。H7N9屬於甲型流感病毒亞型。帕拉米韋氯化鈉注射液是我國(guó)首個(gè)靜脈給藥的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，對(duì)於那些流感重癥患者、無(wú)法接受吸入或口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑的患者和對(duì)其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑療效不佳或產(chǎn)生耐藥的患者提供了新的治療選擇。

國(guó)家藥品審評(píng)部門根據(jù)新藥審評(píng)的各項(xiàng)規(guī)定對(duì)帕拉米韋氯化鈉注射液進(jìn)行了嚴(yán)格審評(píng)，采取早期介入研發(fā)，加強(qiáng)溝通與指導(dǎo)等支持措施，在確保藥品安全性和有效性的前提下，加快審批進(jìn)度，滿足臨床需要。

作為神經(jīng)氨酸抑制劑類藥物，我國(guó)批準(zhǔn)上市的還有磷酸奧司他韋片劑和扎那米韋吸入劑。我國(guó)是美國(guó)、日本、韓國(guó)等少數(shù)幾個(gè)批準(zhǔn)帕拉米韋上市的國(guó)家之一。

一、什么是流行性感冒？

流行性感冒（簡(jiǎn)稱“流感”）是一種由流感病毒感染引起的呼吸道傳染病。引發(fā)流感的病毒一般分為三型，分別為甲型（A）、乙型(B)和丙型（C），容易在人群中爆發(fā)、傳播和流行的為甲型。歷史上多次爆發(fā)過大規(guī)模流感，如1918年的墨西哥流感、1976年美國(guó)局部地區(qū)豬型流感等。近年來(lái)，我國(guó)局部地區(qū)發(fā)生的流感，也是由于甲型流感病毒的變異株引發(fā)的。

二、目前流感的防控和治療的主要手段是什么？

目前流感的防控主要包括有注意個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣，加強(qiáng)自身鍛煉增強(qiáng)免疫力，減少與可疑病源的接觸。另外一項(xiàng)有效的手段就是注射疫苗進(jìn)行預(yù)防。一但確診患病就應(yīng)立即治療，目前針對(duì)病毒的有效化學(xué)藥物主要有奧司他韋、扎那米韋和剛剛獲得批準(zhǔn)上市的帕拉米韋，這些藥物發(fā)揮作用的靶點(diǎn)主要是針對(duì)病毒的神經(jīng)氨酸?。另外，中醫(yī)藥在流感的防控中也發(fā)揮著重要作用。

三、帕拉米韋氯化鈉注射液與奧司他韋相比有何優(yōu)越性？

此次上市的抗流感藥物帕拉米韋與奧司他韋同屬神經(jīng)氨酸酶抑制劑，抗病毒機(jī)理與奧司他韋相同，適用于治療甲型流行性感冒。帕拉米韋所開展的臨床試驗(yàn)以?shī)W司他韋為對(duì)照藥，試驗(yàn)結(jié)果顯示其療效和不良反應(yīng)與奧司他韋均無(wú)顯著性差異。

奧司他韋是口服制劑，不便于重癥患者使用，并且由于其上市時(shí)間相對(duì)早，目前發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)耐藥性。帕拉米韋與奧司他韋結(jié)構(gòu)不同，適用于對(duì)奧司他韋耐藥的患者的治療﹔此外，由于帕拉米韋是注射劑，半衰期長(zhǎng)，臨床使用還具有起效快、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。帕拉米韋的批準(zhǔn)上市，對(duì)于流感重癥患者、無(wú)法接受吸入或口服藥品治療的患者、對(duì)奧司他韋產(chǎn)生耐藥的患者提供了新的治療選擇。

四、是不是經(jīng)過特殊審批程序加速上市的？

SARS、禽流感和甲流發(fā)生后，國(guó)家對(duì)有關(guān)可能引發(fā)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的藥物研發(fā)工作給予高度關(guān)注。對(duì)于大流感抗病毒藥物、艾滋病藥物及抗耐藥結(jié)核藥物等領(lǐng)域的研發(fā)和申請(qǐng)，藥品審評(píng)審批部門給予了高度的重視，采取了新的審評(píng)策略和措施，加快其上市進(jìn)程。這些措施包括：積極跟蹤國(guó)際方面的研究進(jìn)展﹔審評(píng)早期介入，與申請(qǐng)人建立溝通交流的機(jī)制﹔審評(píng)資源傾斜，建立相應(yīng)的工作團(tuán)隊(duì)﹔適時(shí)協(xié)調(diào)樣品檢驗(yàn)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查等。所有這些措施，目的就是要加速這類藥品的上市，盡早為公眾的健康服務(wù)。

藥品審評(píng)審批部門采取上述措施，在充分科學(xué)論證的基礎(chǔ)上，加速了帕拉米韋氯化鈉注射液的審評(píng)審批。

帕拉米韋作用原理

帕拉米韋氯化鈉注射液與奧司他韋（達(dá)菲）作用原理類似，也是通過抑制病毒的復(fù)制而起到治療流感作用的，如果人體沒有感染病毒，應(yīng)用帕拉米韋氯化鈉注射液也是沒有任何作用的。也就是說(shuō)，帕拉米韋氯化鈉注射液是在體內(nèi)存在病毒的前提下起到殺滅病毒的作用，它不可能抵抗病毒侵入人體。沒有預(yù)防作用，預(yù)防建議根據(jù)古方中醫(yī)網(wǎng)整理“國(guó)家各省衛(wèi)生廳發(fā)布的H7N9禽流感中醫(yī)藥預(yù)防方劑”進(jìn)行選擇。