1藥品信息

用法用量

劑量和用法

患者在接受本品治療前和治療過(guò)程中，應(yīng)保持標(biāo)準(zhǔn)的低膽固醇飲食。按照患者的基線LDL-C水平、推薦的治療目標(biāo)以及患者的反應(yīng)，劑量應(yīng)個(gè)體化。本品為每日一次，晚上服用，可空腹或與食物同時(shí)服用。

本品劑量范圍為每日10/10mg 至每日10/80mg。一般推薦的起始劑量為每日10/20mg 。對(duì)于不要求積極降低LDL-C的患者，起始劑量可為每日10/10mg。對(duì)于需要大幅度降低LDL-C（大于55%）的患者，起始劑量可為每日10/40mg。一般在初始治療或調(diào)整劑量2周后需測(cè)定血脂水平，必要時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。對(duì)接受其他伴隨治療或腎功能受損的患者的推薦劑量如下。

純合子家族性高膽固醇血癥的劑量

純合子家族性高膽固醇血癥患者的推薦劑量為每日10/40mg或 10/80mg，晚上服用。對(duì)于這類患者，本品可作為其他降脂治療（LDL血漿分離置換法）的輔助療法，或在其他降脂治療無(wú)效時(shí)使用。

藥物在肝功能不全患者中的應(yīng)用

輕度肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肝功能不全）

藥物用于腎功能不全患者

輕度或中度腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量。然而，對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全的患者, 除非患者已經(jīng)對(duì)5mg或更高劑量的辛伐他汀耐受，否則不應(yīng)使用本品。當(dāng)這些患者服用本品時(shí)應(yīng)給予警示并應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。(見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】及【注意事項(xiàng)】肌病/橫紋肌溶解)

藥物在老年患者中的應(yīng)用

老年患者不需要調(diào)整劑量(見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】特殊人群)

與膽酸螯合劑合用

應(yīng)在服用膽酸螯合劑之前2小時(shí)以上或在服用以后4小時(shí)以上才能服用本品。(見(jiàn)【藥物相互作用】)。

服用環(huán)孢菌素或達(dá)那唑的患者

對(duì)服用環(huán)孢菌素時(shí)開(kāi)始使用本品的患者，應(yīng)給予警示。對(duì)于服用環(huán)孢菌素或達(dá)那唑的患者，除非患者已經(jīng)對(duì)5mg或更高劑量的辛伐他汀耐受，否則不應(yīng)使用本品。本品劑量不能超過(guò)每日10/10mg。

服用胺碘酮或維拉帕米的患者

對(duì)于正在服用胺碘酮或維拉帕米的患者，本品的每日劑量不能超過(guò)10/20mg（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肌病/橫紋肌溶解和【注意事項(xiàng)】藥物相互作用，其他藥物相互作用）。

與其他降脂療法合用的患者

本品與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性尚未確立，故應(yīng)避免本品與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肌病/橫紋肌溶解和【注意事項(xiàng)】藥物相互作用，其他藥物相互作用）。

辛伐他汀與貝特類藥物(尤其是吉非羅齊)合用時(shí)，會(huì)增加肌病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，盡管不推薦，如果本品與吉非羅齊聯(lián)合使用，劑量不應(yīng)該超過(guò)每天10/10mg。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】肌病/橫紋肌溶解和【注意事項(xiàng)】藥物相互作用，其他藥物相互作用）。

不良反應(yīng)

在本品國(guó)外臨床研究中，對(duì)大約12，000名使用VYTORIN（或與VYTORIN等效的依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合使用）的患者進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)?；颊咂毡閷?duì)本品耐受性良好。

以下是服用本品患者（n=2404）報(bào)告的常見(jiàn)的（發(fā)生率31/100,<1/10）或不常見(jiàn)的（發(fā)生率31/1000，<1/100）以及發(fā)生率高于安慰劑組（N=1340）與藥物相關(guān)的不良事件：

各類檢查

常見(jiàn)的：ALT和/或AST升高；血液CK升高。

不常見(jiàn)的：血液膽紅素升高；血液尿酸升高；γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高；國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值升高；出現(xiàn)蛋白尿；體重下降。

神經(jīng)系統(tǒng)異常

不常見(jiàn)的：頭暈；頭痛。

消化系統(tǒng)異常

不常見(jiàn)的：腹痛；腹部不適；上腹部疼痛；消化不良；腸胃氣脹；惡心；嘔吐。

皮膚和皮下組織異常

不常見(jiàn)的：瘙癢；皮疹。

肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常

不常見(jiàn)的：關(guān)節(jié)疼痛；肌肉痙攣；肌肉無(wú)力；肌肉與骨骼不適；頸部疼痛；肢體疼痛。

全身性障礙和用藥部位異常

不常見(jiàn)的：虛弱；疲勞；全身不適；外周性水腫。

精神異常

不常見(jiàn)的：睡眠異常。

據(jù)報(bào)告下述常見(jiàn)（發(fā)生率31/100,<1/10）或不常見(jiàn)（發(fā)生率31/1000, <1/100）的藥物相關(guān)不良事件發(fā)生于服用本品的患者（n=9595）中且發(fā)生率大于單獨(dú)服用他汀的患者（n=8883）：

各類檢查

常見(jiàn)的：ALT和/或AST升高。

不常見(jiàn)的：血液膽紅素升高；血液CK升高；γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高。

神經(jīng)系統(tǒng)異常

不常見(jiàn)的：頭痛，感覺(jué)異常。

消化系統(tǒng)異常

不常見(jiàn)的：腹脹；腹瀉；口干；消化不良；腸胃氣脹；胃食道反流；嘔吐。

皮膚和皮下組織異常

不常見(jiàn)的：瘙癢；皮疹；風(fēng)疹。

肌肉骨骼和結(jié)締組織方面的異常

常見(jiàn)的：肌痛

不常見(jiàn)的：關(guān)節(jié)疼痛；背痛；肌肉痙攣；肌肉無(wú)力；肌肉與骨骼疼痛；肢體疼痛。

全身性障礙和用藥部位異常

不常見(jiàn)的：虛弱；胸部疼痛；疲勞；外周性水腫。

精神異常

不常見(jiàn)的：失眠。

與非諾貝特聯(lián)合使用

一項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，聯(lián)合使用本品和非諾貝特的不良反應(yīng)與單獨(dú)使用本品和/或非諾貝特時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生情況一致。

青少年患者( 10-17 歲)

在對(duì)10-17歲雜合子家族性高膽固醇血癥(n=248)的青少年患者研究中，使用本品治療組的安全性和耐受性與成人大致相似 (見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】特殊人群和【兒童用藥】)。

上市后不良反應(yīng)

下述為上市后或臨床試驗(yàn)期間使用本品或本品所含任一種成份所報(bào)告的其他不良反應(yīng)。本品報(bào)告的不良反應(yīng)與之前報(bào)告的依折麥布和/或辛伐他汀不良反應(yīng)一致。

各類檢查：肝功能檢查異常。

血液和淋巴系統(tǒng)異常：血小板減少；貧血。

神經(jīng)系統(tǒng)紊亂：周圍神經(jīng)病變；記憶障礙。

呼吸系統(tǒng)、胸和縱隔異常：咳嗽；間質(zhì)性肺病。

胃腸系統(tǒng)：便秘；胰腺炎；胃炎。

皮膚和皮下組織異常：脫發(fā)；超敏綜合征，包括皮疹、風(fēng)疹、過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫；多形性紅斑。

肌肉、骨骼和結(jié)締組織異常：肌肉痙攣；肌病/橫紋肌溶解。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）

代謝和營(yíng)養(yǎng)異常：食欲下降。

血管異常：潮紅；高血壓。

全身性障礙和用藥部位異常：疼痛。

肝膽疾?。焊窝?黃疸；肝功能衰竭；膽結(jié)石；膽囊炎。

生殖系統(tǒng)和乳腺疾?。翰鸸δ苷系K。

精神異常：抑郁。

一種明顯的超敏癥狀據(jù)報(bào)告有罕見(jiàn)發(fā)生，該癥狀包括以下特征：血管性水腫，狼瘡樣綜合癥，風(fēng)濕性多肌痛，皮肌炎，脈管炎，血小板減少癥，嗜酸細(xì)胞過(guò)多，血沉增加，關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛，風(fēng)疹，光敏感，發(fā)熱，潮紅，呼吸困難和不適。

上市后經(jīng)驗(yàn)：他汀類藥品的國(guó)外上市后監(jiān)測(cè)中有罕見(jiàn)的認(rèn)知障礙的報(bào)道，表現(xiàn)為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴(yán)重、可逆性反應(yīng)，一般停藥后即可恢復(fù)。

依折麥布與非諾貝特聯(lián)用

一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，625名混合性高脂血癥患者接受本品治療12周，576名患者接受本品治療一年。本試驗(yàn)不是為了比較治療組間的偶發(fā)不良事件而設(shè)計(jì)。對(duì)藥物暴露量進(jìn)行調(diào)整后，臨床重要指標(biāo)血清轉(zhuǎn)氨酶升高(持續(xù)>3 ×ULN)的發(fā)生率（95% CI）分別為，單獨(dú)使用非諾貝特4.5%（1.9，8.8）；依折麥布與非諾貝特聯(lián)用2.7%（1.2，5.4）。膽囊切除術(shù)的發(fā)生率分別為，單獨(dú)使用非諾貝特0.6% (0.0，3.1)；依折麥布與非諾貝特聯(lián)用1.7% (0.6，4.0) （見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。本試驗(yàn)中各組均未達(dá)到CPK> 10×ULN。

實(shí)驗(yàn)室檢查

在采用合并用藥的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，服用本品的患者發(fā)生有臨床意義的血清轉(zhuǎn)氨酶水平的升高（ALT和/或AST 3正常值上限的3倍）的比例為1.7%?；颊咭话銦o(wú)癥狀，且與膽汁淤積無(wú)關(guān)。中止治療或繼續(xù)治療后，血清轉(zhuǎn)氨酶水平可恢復(fù)到基線水平（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

服用本品患者中，出現(xiàn)肌酸激酶（CK）水平有臨床意義增高（3正常值上限的10倍）的患者占0.2%。

他汀類藥品的上市后監(jiān)測(cè)中有高血糖反應(yīng)、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、血糖控制惡化的報(bào)告，部分他汀類藥品亦有低血糖反應(yīng)的報(bào)告。

對(duì)于辛伐他汀，有升高糖化血紅蛋白和空腹血糖的報(bào)告。

其他降脂治療伴隨使用

在辛伐他汀與消膽胺伴隨使用的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，伴隨治療中沒(méi)有特殊的不良反應(yīng)被觀察到。不良反應(yīng)發(fā)生僅限于那些之前報(bào)道的辛伐他汀和消膽胺的不良反應(yīng)。

青少年患者( 10-17 歲)

在對(duì)10-17歲雜合子家族性高膽固醇血癥(n=175)的青春期男孩和女孩(至少在月經(jīng)初潮后1年)進(jìn)行的48周對(duì)照研究中，以辛伐他汀(10-40mg/天)治療組的安全性和耐受性與安慰劑組大致相似，在兩組中最常見(jiàn)的不良事件是上呼吸道感染，頭痛，腹痛，和惡心(見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】特殊人群和【兒童用藥】。

注意事項(xiàng)

肌病/橫紋肌溶解癥

如同其他的HMG-CoA 還原酶抑制劑，辛伐他汀偶可引起肌病，表現(xiàn)為肌痛、觸痛或乏力，伴肌酸激酶（CK）水平超過(guò)正常值上限的10倍（10×ULN）；有時(shí)肌病可表現(xiàn)為橫紋肌溶解癥，并可伴有或不伴有繼發(fā)于肌紅蛋白尿的急性腎功能衰竭；罕有死亡發(fā)生。肌病的風(fēng)險(xiǎn)隨血漿中HMG-CoA 還原酶抑制劑濃度的增高而加大?？深A(yù)知的引起肌病的因素包括老齡（≥65歲），女性，未控制的甲狀腺機(jī)能減退及腎功能不全。

由于本品含有辛伐他汀，當(dāng)本品與下述藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)會(huì)增加肌病/橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)：

CYP3A4（細(xì)胞色素P450 3A4酶）強(qiáng)抑制劑:

伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素，HIV蛋白酶抑制劑或奈法唑酮，特別是在服用較高劑量的本品時(shí)（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

其他藥物:

吉非羅齊、其他貝特類藥物，特別是在服用較高劑量的本品時(shí)。在一項(xiàng)研究中，184名患者聯(lián)合使用VYTORIN 10/20mg/天和非諾貝特160mg/天達(dá)112周，沒(méi)有關(guān)于肌病的報(bào)告（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

環(huán)孢菌素或達(dá)那唑，特別是在服用較高劑量的本品時(shí)（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

胺碘酮與較高劑量的本品合用：在一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，服用辛伐他汀80 mg和胺碘酮的患者中，報(bào)告有6%的患者發(fā)生肌病。

鈣通道阻滯劑

因此：

1.應(yīng)避免本品與CYP3A4抑制劑（如伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑、或奈法唑酮）合用。如果臨床上必須使用伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素或泰利霉素時(shí)，在此期間應(yīng)暫停服用本品。除非聯(lián)合治療的益處大于增加的風(fēng)險(xiǎn)，否則應(yīng)避免本品與其他治療劑量的CYP3A4抑制劑藥物同時(shí)應(yīng)用。

2.本品與貝特類藥物（非諾貝特除外）聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性尚未確立，故應(yīng)避免本品與貝特類藥物（非諾貝特除外）聯(lián)合應(yīng)用。

服用本品劑量超過(guò)10/20mg/天，未對(duì)非諾貝特進(jìn)行研究。由于單獨(dú)服用非諾貝特可導(dǎo)致肌病，故應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合使用辛伐他汀和非諾貝特。一項(xiàng)為期12周的研究中，184位患者同時(shí)服用本品10/20mg/天+非諾貝特160mg/天，具有較好的耐受性，另一項(xiàng)為期12周的研究中，411名患者同時(shí)服用本品10/20mg/天以及非諾貝特160mg/天，同樣具有較好的耐受性。

辛伐他汀與貝特類藥物（特別是吉非羅齊）合用時(shí)，會(huì)增加肌病的風(fēng)險(xiǎn)。除非辛伐他汀與吉非羅齊合用的臨床益處大于由此所增加的風(fēng)險(xiǎn)，否則應(yīng)避免聯(lián)合使用。對(duì)于應(yīng)用吉非羅齊的患者，辛伐他汀的每日劑量不能超過(guò)10mg 。因此，盡管不推薦，如果聯(lián)合使用本品與吉非羅齊，患者每日劑量不能超過(guò)10/10mg。

3.對(duì)于正在聯(lián)合使用環(huán)孢菌素或達(dá)那唑的患者，本品每日劑量不能超過(guò)10/10mg。除非本品與這些藥物合用的臨床益處大于由此所增加的風(fēng)險(xiǎn)，否則應(yīng)避免聯(lián)合使用。對(duì)應(yīng)用環(huán)孢菌素患者，開(kāi)始使用本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

4.對(duì)于正聯(lián)合應(yīng)用胺碘酮或維拉帕米的患者，本品每日劑量不能超過(guò)10/20mg 。除非臨床益處大于由此所增加的肌病危險(xiǎn)，與胺碘酮或維拉帕米聯(lián)合使用時(shí)，本品每日的劑量應(yīng)避免超過(guò)10/20mg。

5.與地爾硫卓聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，本品的劑量不應(yīng)超過(guò)每天10/40mg，除非帶來(lái)的臨床獲益超過(guò)肌病增加的危險(xiǎn)。

6.氨氯地平與本品10/80mg同時(shí)使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)槁?lián)合應(yīng)用時(shí)發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)有輕微增加。

7.在辛伐他汀與調(diào)脂劑量的煙酸（≥1g/天）聯(lián)合使用時(shí)觀察到了肌病/橫紋肌溶解病例。一項(xiàng)正在中國(guó)、英國(guó)和斯堪的納維亞進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)心血管結(jié)果試驗(yàn)中，一項(xiàng)由獨(dú)立安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)發(fā)布的中期分析顯示，在大約4700例接受辛伐他汀40mg或依折麥布/辛伐他汀10/40mg與緩釋煙酸/拉羅匹侖2g/40mg聯(lián)合治療的英國(guó)/斯堪的納維亞患者中，肌病的發(fā)生率與辛伐他汀40mg臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)告的總發(fā)生率相似（0.08%）。然而，在同一治療組大約3900例中國(guó)患者中，發(fā)生率高于預(yù)期（約0.9%）。在對(duì)照組（安慰劑加辛伐他汀40mg或依折麥布/辛伐他汀10/40mg）的8600例中國(guó)、英國(guó)或斯堪的納維亞患者中，肌病風(fēng)險(xiǎn)未增加。依折麥布對(duì)于肌病發(fā)生率的增加無(wú)明顯影響。由于中國(guó)患者中的肌病發(fā)生率高于非中國(guó)患者，因此在對(duì)中國(guó)患者進(jìn)行本品（特別是劑量為10/40mg或更高時(shí)）與調(diào)脂劑量的煙酸（≥1g/天）或含煙酸的藥物聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。由于肌病風(fēng)險(xiǎn)呈劑量相關(guān)性，因此不推薦中國(guó)患者將本品10/80mg與調(diào)脂劑量的煙酸（≥1g/天）或含煙酸的藥物同時(shí)使用。尚不清楚在其他亞裔人群中，聯(lián)合應(yīng)用的肌病風(fēng)險(xiǎn)是否會(huì)增加。

8.同時(shí)服用夫西地酸和本品的病人應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)，可能要考慮暫時(shí)中止本品的治療。

9.所有病人在開(kāi)始本品治療或增加本品的劑量時(shí)，要告知病人肌病的危險(xiǎn)。若有任何不能解釋的肌肉痛、觸痛或乏力時(shí)，要及時(shí)報(bào)告。如果診斷或可疑為肌病，要立即中止本品的治療。存在這些癥狀，和CK水平大于正常上限的10倍提示為肌病。在多數(shù)病例中，當(dāng)病人及時(shí)中止治療后，肌肉癥狀和CK增加會(huì)恢復(fù)。開(kāi)始用本品治療或增加劑量的病人，要定期測(cè)定CK水平。建議對(duì)劑量遞增到10/80mg的病人進(jìn)行定期CK水平測(cè)定。但這樣的監(jiān)測(cè)不能保證防止肌病的發(fā)生。

10.許多使用辛伐他汀治療發(fā)展為橫紋肌溶解的病人病史復(fù)雜，包括腎功能不全，通常是長(zhǎng)期糖尿病的后果。這樣的病人在使用本品時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。用本品治療的病人在進(jìn)行擇期大手術(shù)之前和任何其他比較嚴(yán)重的內(nèi)科或外科情況變化下應(yīng)暫時(shí)停用幾天。

肝酶

在聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和辛伐他汀的臨床對(duì)照試驗(yàn)中，曾觀察到有轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升高（正常上限3倍）的現(xiàn)象（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。

建議在應(yīng)用本品之前進(jìn)行肝功能檢查之后可根據(jù)需要復(fù)查。對(duì)出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者，應(yīng)給予高度的關(guān)注，立即檢查肝酶，且此后仍需頻繁復(fù)查。如果轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，特別當(dāng)增至正常值上限的3倍時(shí)，應(yīng)終止本品的使用。

大量飲酒的患者和/或有肝病既往史的患者，使用本品應(yīng)慎重?；顒?dòng)性肝病或原因不明的持續(xù)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者禁用本品。

肝功能不全

由于增加依折麥布暴露對(duì)中重度肝功能不全患者的作用尚不清楚，故不推薦這些患者使用本品（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】患者特征）

貝特類藥

本品與貝特類藥物（非諾貝特除外）合用的安全性和有效性尚未確立，應(yīng)避免本品與貝特類藥物（非諾貝特除外）合用（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

非諾貝特

如果患者在服用本品與非諾貝特時(shí)出現(xiàn)可疑膽結(jié)石，應(yīng)考慮進(jìn)行膽囊檢查以及選擇其他調(diào)脂藥物治療（見(jiàn)【不良反應(yīng)】及非諾貝特的使用說(shuō)明書）。

環(huán)孢菌素

服用環(huán)孢菌素的患者開(kāi)始服用本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)同時(shí)服用本品與環(huán)孢菌素的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)環(huán)孢菌素濃度（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

藥物相互作用（也參見(jiàn)【藥物相互作用】）

本品

與CYP3A4的相互作用

下列CYP3A4強(qiáng)抑制劑可減少本品成份辛伐他汀的消除，從而增加了肌病的風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】之肌病/橫紋肌溶解、臨床藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥物相互作用）。

伊曲康唑

酮康唑

紅霉素

克拉霉素

泰利霉素

HIV蛋白酶抑制劑

奈法唑酮

大量的葡萄柚汁（每日應(yīng)用量超過(guò)1夸脫）

與單獨(dú)應(yīng)用時(shí)可引起肌病的降脂藥物的相互作用：參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】 肌病/橫紋肌溶解。

肌病風(fēng)險(xiǎn)增加亦可見(jiàn)于吉非羅齊，其他貝特類藥物和煙酸（31g/日）輕微引起肌病風(fēng)險(xiǎn)增加。

其他藥物相互作用

： 較高劑量的本品與胺碘酮或維拉帕米合用時(shí)，肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】，肌病/橫紋肌溶解）。

：同時(shí)服用消膽胺時(shí)，全部依折麥布（依折麥布+依折麥布葡糖醛酸）的平均AUC可降低55%左右。在消膽胺基礎(chǔ)上加用本品來(lái)增強(qiáng)降LDL?C作用時(shí)，其增強(qiáng)的效果可能會(huì)因上述的相互作用而減弱。

： 較高劑量的本品與環(huán)孢菌素或達(dá)那唑合用時(shí)，肌病/橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加（見(jiàn)【臨床藥理學(xué)】、【藥代動(dòng)力學(xué)】和【注意事項(xiàng)】之肌病/橫紋肌溶解）。

在同時(shí)服用本品和環(huán)孢菌素時(shí)須特別注意，因環(huán)孢菌素和依折麥布的暴露程度增加（參見(jiàn)【用法用量】之服用環(huán)孢菌素或達(dá)那唑的患者），同時(shí)服用本品和環(huán)孢菌素時(shí)，應(yīng)對(duì)環(huán)孢菌素的濃度進(jìn)行監(jiān)控。（參見(jiàn)【臨床藥理學(xué)】、【藥物相互作用】）

依折麥布暴露程度的增加可能在嚴(yán)重腎功能不全的患者中更快。對(duì)于服用環(huán)孢菌素的患者，由于聯(lián)合用藥增加依折麥布的暴露程度產(chǎn)生的潛在相互作用與服用依折麥布調(diào)節(jié)血脂的獲益須經(jīng)過(guò)慎重衡量。在一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，服用穩(wěn)定劑量環(huán)孢菌素的腎移植后患者，輕度腎功能衰弱或腎功能正常（肌酐清除大于50mL/分），聯(lián)合用藥后，總依折麥布的平均AUC和Cmax分別增加了3.4倍（2.3-7.9倍）和3.9倍（3.0-4.4倍）。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，一名接受包括環(huán)孢菌素等多種藥物治療的伴有嚴(yán)重腎功能不全的腎移植患者，其總依折麥布暴露量增加了12倍。（參見(jiàn)臨床藥理學(xué)、藥物相互作用和注意事項(xiàng)之肌病/橫紋肌溶解）

地高辛

對(duì)接受辛伐他汀的健康男性志愿者進(jìn)行單一劑量的地高辛伴隨給藥導(dǎo)致血漿地高辛濃度與安慰劑和地高辛合用相比輕微升高(少于0.3 ng/mL).接受地高辛的患者在開(kāi)始應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。

貝特類藥

本品與貝特類藥物（不包括非諾貝特）合用的安全性和有效性尚未確立。

貝特類藥物可能增加膽固醇向膽汁的排泌，從而引起膽結(jié)石。在一項(xiàng)臨床前研究中，依折麥布增加了狗膽囊膽汁中的膽固醇含量（參見(jiàn)動(dòng)物藥理學(xué)）。在本品和貝特類藥物聯(lián)合使用被研究之前，不建議聯(lián)合使用本品和貝特類藥物。(注意事項(xiàng)之肌病/橫紋肌溶解)

抗凝血藥

：有二項(xiàng)臨床研究，其中一項(xiàng)在健康志愿者中進(jìn)行，另一項(xiàng)在高膽固醇血癥患者中進(jìn)行。研究結(jié)果顯示：當(dāng)辛伐他汀劑量在20-40mg/day時(shí)，能輕度增強(qiáng)香豆素的抗凝血作用。健康志愿者的凝血酶原時(shí)間【以國(guó)際標(biāo)化比值（INR）報(bào)告】從基線值1.7增至1.8，而患者從基線值2.6增至3.4。與其他他汀類一樣，在一些同時(shí)應(yīng)用香豆素抗凝血?jiǎng)┑幕颊咧校袌?bào)告出現(xiàn)臨床上明顯的出血和/或凝血酶原時(shí)間增加。對(duì)于正在服用香豆素類抗凝血藥物的患者，開(kāi)始使用本品前應(yīng)測(cè)定凝血酶原時(shí)間，并在用藥的早期進(jìn)行多次測(cè)定，確保凝血酶原時(shí)間沒(méi)有明顯變化；一旦凝血酶原時(shí)間達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，則可定期監(jiān)測(cè)。對(duì)于改變本品劑量或停用本品的患者，應(yīng)重復(fù)以上的檢測(cè)過(guò)程。對(duì)于未服用抗凝血藥物的患者，辛伐他汀治療與出血現(xiàn)象或凝血酶原時(shí)間改變不相關(guān)。

在對(duì)12名健康成年男性進(jìn)行的研究中，與依折麥布合用(10mg/天)對(duì)華法林的生物利用度和凝血酶原時(shí)間沒(méi)有顯著影響。上市后,在依折麥布與華法林合用的患者中有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 增加的報(bào)道。這些患者中大多數(shù)接受其他的藥物治療。

本品對(duì)凝血酶原時(shí)間的影響沒(méi)有被研究。

：在一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，聯(lián)合使用非諾貝特使依折麥布總濃度增加了接近1.5倍。

：在一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，聯(lián)合使用吉非羅齊使依折麥布總濃度增加了接近1.7倍。

：在對(duì)健康男性進(jìn)行的研究中，聯(lián)合使用單劑量的辛伐他汀和普萘洛爾，觀察到平均C的明顯下降，但是總辛伐他汀AUC和活性抑制劑無(wú)變化。本現(xiàn)象的臨床意義尚不明確。普萘洛爾的對(duì)映體的藥代動(dòng)力學(xué)不受影響。

孕婦及哺乳期婦女用藥

懷孕分類： X。 見(jiàn)【禁忌】

本品

尚未證實(shí)對(duì)懷孕婦女的安全性，一旦確定懷孕應(yīng)立即停止治療。育齡婦女在不可能受孕的情況下才可以使用本品，并告知可能造成的損害。

依折麥布

在胚胎器官形成階段給大鼠或大白兔口服依折麥布，在試驗(yàn)劑量(250, 500, 1000 mg/kg/天)未觀察到胚胎致死。在依折麥布劑量達(dá)1000 mg/kg/天(基于總依折麥布AUC ，約為人每天10mg劑量暴露的10倍)，觀察到大鼠胎兒骨骼發(fā)育異常（胸肋成對(duì)增加，頸錐錐體骨化不全，肋骨縮短）發(fā)生率增加。在以依折麥布治療的大白兔中，當(dāng)劑量達(dá)1000 mg/kg/day（基于總依折麥布AUC，約為人每天10mg劑量暴露的150倍）觀察到多胸肋癥發(fā)生率升高。當(dāng)對(duì)懷孕大鼠與大白兔進(jìn)行多劑量依折麥布口服給藥時(shí)，依折麥布能通過(guò)胎盤。

在大鼠及兔在器官形成的研究中，依折麥布與HMG-CoA還原酶抑制劑（他?。┒鄤┝柯?lián)合應(yīng)用導(dǎo)致更高的依折麥布與他汀暴露。與單獨(dú)用藥相比，生殖異常發(fā)生于低劑量聯(lián)合用藥。

辛伐他汀

辛伐他汀大鼠每日劑量25 mg/kg或兔10 mg/kg，未見(jiàn)致畸性。兩劑量均為人暴露體表面積（mg/m）的3倍。然而，在另一個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)的HMG-CoA還原酶抑制劑的研究中，發(fā)現(xiàn)大鼠和小鼠的骨骼畸形。

子宮內(nèi)暴露HMG-CoA還原酶抑制劑后罕有先天異常的報(bào)道。 對(duì)約100名妊娠婦女進(jìn)行的前瞻性研究回顧中，暴露于辛伐他汀或另一結(jié)構(gòu)上與HMG-CoA還原酶抑制劑相關(guān)的藥物，先天異常、自發(fā)性流產(chǎn)和死胎的發(fā)生率不超過(guò)一般人群預(yù)期的發(fā)生率。病例數(shù)目?jī)H足夠排除先天異常超過(guò)正常發(fā)生率3到4倍的增加。妊娠的前瞻性研究中89%的婦女，治療開(kāi)始于懷孕之前并在確定懷孕后的妊娠前三個(gè)月中停止。

分娩

對(duì)懷孕婦女分娩的影響未知。

哺乳期用藥

在對(duì)大鼠的研究中, 哺乳期小鼠的依折麥布暴露達(dá)到母體血漿中觀察到量的一半。目前尚不確定依折麥布與辛伐他汀是否泌入人母乳。因?yàn)榕c辛伐他汀同類的其他藥物少量排入人母乳，且由于對(duì)乳兒嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能，哺乳期婦女不應(yīng)服用本品。 (見(jiàn)【禁忌】)

兒童用藥

本品

兒童用藥的安全性和有效性尚未確定(見(jiàn)以下依折麥布和辛伐他汀)。

依折麥布

本品對(duì)青少年（10－18歲）藥代動(dòng)力學(xué)與成人相似。本品對(duì)青春期的用藥經(jīng)驗(yàn)限于對(duì)4名（9 到 17 歲）純合子谷甾醇血癥患者及5名（11到17歲）純合子家族性高膽固醇血癥患者的研究。不推薦本品用于兒童(<10 歲)。

辛伐他汀

在對(duì)10-17歲雜合子家族性高膽固醇血癥的青春期男孩和女孩(至少在月經(jīng)初潮后1年)進(jìn)行對(duì)照研究中評(píng)價(jià)了辛伐他汀的安全性和有效性。接受辛伐他汀治療的患者不良事件與安慰劑組大致相似。未對(duì)該人群進(jìn)行大于40mg劑量的研究。在該限定的對(duì)照研究中，對(duì)青春期男性和女性對(duì)生長(zhǎng)和性成熟沒(méi)有可檢測(cè)到的影響，對(duì)女性的月經(jīng)周期長(zhǎng)度也沒(méi)有任何影響。青春期女性在接受辛伐他汀治療期間應(yīng)被告知適當(dāng)?shù)谋茉蟹?見(jiàn)【禁忌】)。沒(méi)有對(duì)10歲以下患者或初經(jīng)前期的女性進(jìn)行辛伐他汀的研究。

老年患者用藥

在臨床試驗(yàn)中，接受本品的患者中，有792名患者為65歲以上（包括176名大于75歲以上患者）。本品對(duì)這些患者的有效性與安全性同年輕患者是相似的。一些更敏感的老年患者沒(méi)有包括在此。（【藥代動(dòng)力學(xué)】患者特征）

藥物相互作用

也參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】藥物相互作用。

依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合使用，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。未進(jìn)行本品的特殊藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用研究。

細(xì)胞色素P450

在對(duì)12名健康成年男性進(jìn)行的雞尾酒研究中，依折麥布對(duì)一系列已知通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝的探針?biāo)幬铮Х纫?，右美沙芬，甲苯磺丁脲，靜脈注射咪達(dá)唑侖）無(wú)顯著影響。這表明依折麥布既不是細(xì)胞色素P450同功酶的抑制劑也不是誘導(dǎo)劑，依折麥布也不可能影響通過(guò)這些酶代謝的藥物代謝。

在對(duì)12名健康成年男性受試者進(jìn)行的研究中，辛伐他汀在80mg劑量時(shí)對(duì)探針細(xì)胞色素P450 CYP3A4底物咪達(dá)唑侖和乙琥紅霉素的代謝沒(méi)有影響。這表明辛伐他汀不是CYP3A4的抑制物，因此對(duì)由CYP3A4代謝的其他藥物的血漿水平?jīng)]有影響。

盡管對(duì)代謝沒(méi)有充分的了解，CYP3A4已經(jīng)顯示可以使HMG-CoA 還原酶抑制劑的AUC增加。辛伐他汀酸的AUC增加的原因推測(cè)，部分是由于CYP3A4的抑制作用。

辛伐他汀是CYP3A4的底物。CYP3A4的強(qiáng)抑制劑能升高HMG-CoA還原酶抑制活性物的血漿水平并能增加肌病的風(fēng)險(xiǎn)性。（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】，肌病/橫紋肌溶解癥，藥物相互作用）

抗酸藥

在對(duì)12名健康成年男性受試者進(jìn)行的研究表明，根據(jù)曲線下面積值，抗酸藥單劑量給藥(SupraloxTM 20 mL)未明顯影響總依折麥布、依折麥布-葡萄糖苷酸或依折麥布的口服生物利用度。總依折麥布C值減少30%。

消膽胺

在一項(xiàng)對(duì)40名健康高血膽固醇(LDL-C≧130 mg/dL)成人受試者進(jìn)行的研究表明，本品與消膽胺(4g，兩次/天)伴隨使用，消膽胺使總依折麥布與依折麥布平均曲線下面積分別減少約55%及80%。

環(huán)孢菌素

在一項(xiàng)試驗(yàn)中，8名經(jīng)過(guò)腎移植后腎功能正?；蜉p度損傷的患者（肌酐清除>50ml/min）在穩(wěn)定服用環(huán)孢菌素(75mg到150 mg每天2次 )時(shí)，單次服用10mg依折麥布后，總依折麥布的平均AUC值及C與另一試驗(yàn)中（n=17）健康人群相比分別增加了3.4倍（從2.3到7.9倍）及3.9倍（從3.0到 4.4倍）。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，一名腎移植后腎功能嚴(yán)重不全患者（肌酐清除率13.2ml/分鐘/1.73m）接受多種藥物治療，包括環(huán)孢菌素，其總依折麥布與對(duì)照組相比增加了12倍。在對(duì)12個(gè)健康受試者進(jìn)行的二階段交叉研究中，每人每日服用20mg本品 8天，第7天單劑量應(yīng)用100mg環(huán)孢菌素，與單獨(dú)應(yīng)用100mg劑量環(huán)孢菌素相比，平均AUC值增加15%（范圍是-10%到+51%）。(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)

非諾貝特

在一項(xiàng)對(duì)32名健康高血膽固醇(LDL-C≧130 mg/dL)成人受試者進(jìn)行的研究表明，依折麥布與非諾貝特（每天一次每次200mg）伴隨使用，總依折麥布平均C 和 AUC分別增加為64%和48%。依折麥布（每日一次10mg）對(duì)非諾貝特藥代動(dòng)力學(xué)影響不明顯。

非諾貝特(160 mg/天)和辛伐他汀(80mg/天)聯(lián)用7天對(duì)總HMG-CoA還原酶抑制活性物或非諾貝特酸的血漿AUC (和C)任何一種都沒(méi)有影響；辛伐他汀酸稍降低(約35%)，這不認(rèn)為有臨床意義。(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)

吉非羅齊

對(duì)12名健康成人男性進(jìn)行的研究中，與吉非羅齊合用（600mg，兩次/天）顯著增加總依折麥布的口服生物利用度1.7倍，依折麥布對(duì)吉非羅齊的生物利用度沒(méi)有顯著影響。

辛伐他汀(40mg/天)與吉非羅齊合用(600mg，每天兩次共3天)顯著增加辛伐他汀酸AUC(185%)和C(112%) 在臨床上顯著增加，可能是由于吉非羅齊對(duì)辛伐他汀酸葡萄苷酸化的抑制作用。(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】 肌病/橫紋肌溶解癥，【用法用量】)

葡萄柚汁

葡萄柚汁中含有一種或多種抑制CYP3A4的成份，從而可增加CYP3A4代謝藥物的血漿水平。在一項(xiàng)研究中，10名受試者飲用200 mL兩倍濃度的葡萄柚汁（1聽(tīng)冷凍濃縮物用一聽(tīng)水稀釋，而不是用三聽(tīng)水稀釋），每天三次共兩天，第三天增加200 mL兩倍濃度的葡萄柚汁和在30和90分鐘后單劑量60mg的辛伐他汀。 葡萄柚汁攝入導(dǎo)致活性成份和總HMG-CoA還原酶抑制活性(對(duì)活性代謝物和水解的總代謝物都采用用放射酶抑制物分析)濃度平均值增加（通過(guò)濃度下曲線面積測(cè)算）分別增加2.4倍和3.6倍，辛伐他汀和其β-羥酸代謝物 分別增加16倍和7倍。在第二項(xiàng)研究中，16名受試者每天早晨飲用8盎司玻璃杯單劑量葡萄柚汁(1聽(tīng)冷凍濃縮物用三聽(tīng)水稀釋) 連續(xù)3天，在第3天晚上服用單劑量辛伐他汀20mg。葡萄柚汁攝入導(dǎo)致血漿中活性成份和總HMG-CoA還原酶抑制活性(使用與第1項(xiàng)研究中不同的有效酶抑制分析法對(duì)活性代謝物和水解的總代謝物進(jìn)行檢測(cè))濃度平均值分別增加1.13倍和1.18倍。在辛伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)兩項(xiàng)研究中，對(duì)葡萄柚汁量的影響沒(méi)有進(jìn)行研究。

藥物過(guò)量

本品

尚無(wú)處理本品藥物過(guò)量的特殊方法。發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)采用對(duì)癥和支持治療。

依折麥布

以下兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)（15名健康志愿者每日服用依折麥布50 mg共14天；18名原發(fā)性高膽固醇血癥患者每日口服40 mg共56天）都顯示耐受性良好。

曾報(bào)告過(guò)幾起藥物過(guò)量，多數(shù)與不良事件無(wú)關(guān)。未報(bào)告過(guò)嚴(yán)重不良事件。

辛伐他汀

曾報(bào)告過(guò)幾起藥物過(guò)量，服用的最大劑量為3.6 g。所有患者均恢復(fù)，無(wú)任何后遺癥。

辛伐他汀的透析物和它在人體的代謝物目前還不知道。

藥理毒理

動(dòng)物藥理學(xué)

依折麥布

已在恒河猴，狗，大鼠和人膽固醇代謝的小鼠模型中評(píng)價(jià)了依折麥布降低膽固醇作用的研究。給恒河猴喂飼模擬西方人飲食的含膽固醇食物。研究發(fā)現(xiàn)依折麥布抑制恒河猴血漿膽固醇水平升高的ED（半數(shù)有效量）為 0.5μg /kg/日，狗的ED 為7μg/kg/日大鼠ED50為30μg/kg/日，小鼠ED為700 μg/kg/日。研究結(jié)果表明，依折麥布是一種有效的膽固醇吸收抑制劑。

在大鼠模型中, 依折麥布葡糖苷酸代謝物(依折麥布-葡糖苷酸) 十二指腸內(nèi)的給藥, 代謝物與依折麥布在抑制膽固醇吸收一樣有效,這表明葡糖苷酸代謝物活性與專利藥物相似.

狗給予依折麥布(0.03 到 300 mg/kg/日)1個(gè)月后，膽汁中膽固醇的濃度可增加2-4倍。當(dāng)狗給予了為期一年的依折麥布（300mg/kg/日）后，并未發(fā)現(xiàn)有膽結(jié)石形成，亦未出現(xiàn)對(duì)肝膽系統(tǒng)的任何不良作用。對(duì)小鼠給予依折麥布（0.3至5mg/kg/日）并胃飼正?；蚋缓懝檀嫉娘暳?4天后，膽汁中膽固醇濃度并未受影響或降低到正常水平。

一系列臨床前研究結(jié)果表明依折麥布可選擇性抑制膽固醇的吸收。依折麥布抑制?膽固醇的吸收，但不影響小腸對(duì)甘油三酯、脂肪酸、膽汁酸、孕酮、炔雌醇或脂溶性維生素A、D的吸收。

在對(duì)小鼠進(jìn)行的4到12周的毒性研究中，依折麥布不誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450藥物代謝酶。在毒性研究中，在大鼠，犬和家兔中見(jiàn)到依折麥布和 HMG-CoA還原酶抑制劑(母藥或它們的活性羥基代謝物)間的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。

動(dòng)物毒理學(xué)

CNS毒性

正常犬在辛伐他汀180mg/kg/天(該劑量產(chǎn)生的平均血漿藥物濃度水平是人服用80mg/天所產(chǎn)生平均血漿藥物濃度的12倍或更高)治療14周后在臨床上出現(xiàn)視神經(jīng)退化。

正常犬在服用與本品化學(xué)性質(zhì)類似的藥物60mg/kg/天(該劑量的產(chǎn)生的平均血漿藥物濃度水平是人服用最高劑量所產(chǎn)生平均血漿藥物濃度的30倍或更高(以總酶抑制活性測(cè)量)產(chǎn)生視神經(jīng)退化(視網(wǎng)膜-膝狀體(神經(jīng))纖維的華勒(氏)變性)。在對(duì)犬進(jìn)行180 mg/kg/天(該劑量產(chǎn)生的平均血漿藥物濃度與60mg/kg/天的劑量所見(jiàn)的水平相似)14周治療也產(chǎn)生前庭(耳)蝸的Wallerian-like樣的變質(zhì)和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞染質(zhì)溶解：該劑量所致的平均血漿藥物濃度與60 mg/kg/天的相似。

CNS血管性損害，（以血管周圍的出血和水腫，血管周隙單核細(xì)胞滲透，血管周隙纖維蛋白沉著和小血管壞死為特征）見(jiàn)于辛伐他汀360 mg/kg/天給藥（該劑量的產(chǎn)生的平均血漿藥物濃度水平是人服用80mg/天所產(chǎn)生平均血漿藥物濃度的14倍或更高）。該藥物分類中的其他藥物也觀察到類似的CNS血管病變。

對(duì)雌性大鼠50和100 mg/kg/天（分別為人80mg/天AUC的22和25倍）給藥2年后，和犬給藥90mg/kg/天（19倍）三個(gè)月后以及50mg/kg/天（5倍）給藥2年后出現(xiàn)白內(nèi)障癥狀。

致癌 、致突變、生殖毒性

對(duì)依折麥布和辛伐他汀聯(lián)用未進(jìn)行動(dòng)物致癌性或生殖力的研究。 依折麥布和辛伐他汀聯(lián)用在體外進(jìn)行的鼠傷寒沙門(氏)菌和大腸桿菌(有無(wú)代謝活化作用皆可)微生物致突變性(Ames)中未表現(xiàn)出致突變的證據(jù)。

對(duì)依折麥布和辛伐他汀(有無(wú)代謝活化作用皆可)進(jìn)行體外人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變分析中未觀察到(染色體)誘裂性。在小鼠微核試驗(yàn)中依折麥布和辛伐他汀(1:1)劑量達(dá)600 mg/kg未出現(xiàn)遺傳毒性。

對(duì)大鼠以摻食法進(jìn)行依折麥布給藥，雄性大鼠給予1500 mg/kg/天，雌性大鼠給予500 mg/kg/天 (基于總依折麥布AUC，約為人每天10mg劑量暴露的20倍)，進(jìn)行為期104周的致癌試驗(yàn)。同時(shí)對(duì)小鼠也進(jìn)行了104周飲食致癌研究，劑量達(dá)500 mg/kg/天（基于總依折麥布AUC，約為人每天10mg劑量暴露的150倍）。對(duì)于用藥物治療的大鼠與小鼠，其腫瘤發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加。

在體外以沙門氏菌及大腸桿菌進(jìn)行的細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)(Ames)中（有或無(wú)代謝活化作用皆可），未觀察到突變。在人外周血淋巴細(xì)胞試驗(yàn)中（有或無(wú)代謝活化作用皆可），染色體畸變結(jié)果陰性。另外體外小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果陰性。

在對(duì)大鼠進(jìn)行的依折麥布口服（強(qiáng)飼法）生殖力研究中，在對(duì)雄性或雌性大鼠劑量達(dá)1000 mg/kg/天（基于總依折麥布AUC，約為人每天10mg劑量暴露的7倍）時(shí)，未觀察到生殖毒性。

小鼠給予辛伐他汀25、100和400 mg/kg/天，時(shí)間為72周的致癌性實(shí)驗(yàn)表明，平均血藥濃度分別高于人類口服80 mg平均血藥濃度的約1、4和8倍（總抑制活性AUC）。在高劑量雌性組和中、高劑量雄性組，肝癌發(fā)生率顯著升高，雄性組最高發(fā)生率為90%。低和高劑量雌性組肝腺瘤的發(fā)生率顯著升高。雌性和雄性中和高劑量組肺腺瘤的發(fā)生率也顯著升高。高劑量雄性組與對(duì)照組相比， 副淚腺（嚙齒類動(dòng)物眼睛的腺體）腺瘤顯著增多。25 mg/kg/天組未見(jiàn)對(duì)致癌性的影響。小鼠給予劑量達(dá)25 mg/kg/天的92周研究中，未見(jiàn)其致癌性作用（通過(guò)AUC計(jì)算，平均血漿藥物濃度高于人口服80 mg辛伐他汀血藥濃度的一倍）。

大鼠給予辛伐他汀25 mg/kg/天連續(xù)2年的研究中，雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義地顯著升高，通過(guò)AUC計(jì)算，其暴露水平較人服用辛伐他汀80 mg高11倍。

大鼠連續(xù)2年，劑量為50和100 mg/kg/天的致癌性研究，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞腺瘤和癌（在雌性的兩個(gè)劑量組和雄性100 mg/kg/天組）。在雄性和雌性的兩個(gè)劑量組中甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤增多，雌性100 mg/kg/天組甲狀腺濾泡細(xì)胞癌增多。其他HMG-CoA還原酶抑制劑均出現(xiàn)甲狀腺腫瘤發(fā)生率增高。其血藥濃度（AUC）相當(dāng)于人類每日劑量80 mg平均血漿藥物暴露水平的7和15倍（雄性）和22和25倍（雌性）。

包括/未包括大鼠或小鼠的肝代謝活化的微生物致突變實(shí)驗(yàn)（Ames）中沒(méi)有觀察到致突變性的證據(jù)，另外，在體外大鼠肝細(xì)胞堿洗脫分析、哺乳動(dòng)物V-79細(xì)胞正向致突變研究、體外CHO細(xì)胞染色體突變研究或體內(nèi)小鼠骨髓細(xì)胞染色體突變分析實(shí)驗(yàn)，均未發(fā)現(xiàn)致突變作用。

給予辛伐他汀25 mg/kg（以病人劑量的AUC計(jì)，為人最大暴露水平80mg/天的4倍）共34周，雄性大鼠生殖力降低。但在隨后的一個(gè)雄性大鼠服用同樣劑量的辛伐他汀共11周（精子發(fā)育的完整周期，包括附睪發(fā)育成熟）的生殖力實(shí)驗(yàn)中，未觀察到對(duì)生殖力的影響。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)顯微鏡下均未觀察到大鼠睪丸的改變。180 mg/kg/天時(shí)（這一劑量以體表面積計(jì)，比人用劑量80 mg/kg/天的最大暴露水平高22倍），觀察到輸精管變性（生精上皮的壞死和損傷）。狗服用10 mg/kg/天（以AUC計(jì)約為人類暴露劑量80 mg/天的2倍），可見(jiàn)與藥物相關(guān)的睪丸萎縮、精子產(chǎn)生減少、精母細(xì)胞變性和巨細(xì)胞形成。尚不明確以上發(fā)現(xiàn)的臨床意義。

臨床藥理學(xué)

作用機(jī)制

本品

血漿膽固醇來(lái)自于小腸的吸收和內(nèi)源性膽固醇合成。本品為含有依折麥布和辛伐他汀二種作用機(jī)制互補(bǔ)的降脂藥。本品通過(guò)抑制膽固醇的吸收和合成，從而降低血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、甘油三脂和非高密度脂蛋白膽固醇的水平，并能提高高密度脂蛋白膽固醇水平。

依折麥布

依折麥布通過(guò)抑制小腸對(duì)膽固醇吸收來(lái)減少血液中膽固醇水平。目前已表明依折麥布的分子靶點(diǎn)為甾醇載體Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1)，這種載體與膽固醇和植物甾醇的腸內(nèi)吸收有關(guān)。在一個(gè)對(duì)18名高膽固醇血癥患者進(jìn)行為期2周的臨床研究中，與安慰劑比較，本品抑制小腸對(duì)膽固醇的吸收達(dá)54%。本品對(duì)脂溶性維生素A， D， E的血漿濃度沒(méi)有具有臨床意義的影響，不減少腎上腺皮質(zhì)類固醇激素的產(chǎn)生。

依折麥布附著在小腸絨毛上皮的刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而減少小腸中膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)。這使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽固醇的清除；這種獨(dú)特的作用機(jī)制恰可與HMG-CoA 還原酶抑制劑的作用互補(bǔ)。（見(jiàn)【臨床研究】）

辛伐他汀

辛伐他汀通過(guò)抑制HMG?CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸（一種膽固醇生物合成途徑的早期步驟）來(lái)減少膽固醇含量。此外，辛伐他汀能降低VLDL，TG水平，并增加HDL-C。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收

本品與依折麥布和辛伐他汀聯(lián)合用藥生物等效

口服后，依折麥布被迅速吸收，并廣泛結(jié)合為具藥理活性的酚化葡糖苷酸（依折麥布-葡萄糖苷酸）。

食物對(duì)口服吸收的影響

10mg依折麥布片同食物（高脂或無(wú)脂飲食）一起服用并不影響其吸收。依折麥布與高脂食物同時(shí)進(jìn)食時(shí)，依折麥布血漿峰濃度(C)增加38%。

與空腹?fàn)顟B(tài)相比，在進(jìn)試驗(yàn)餐（美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)推薦的低脂膳食）前立即服用辛伐他汀不會(huì)影響血漿中活性物質(zhì)和HMG-CoA酶總抑制物的濃度。

分布

依折麥布和依折麥布-葡糖苷酸與人血漿蛋白為高結(jié)合(>90%)。

辛伐他汀和?－羥基酸的人血漿蛋白為高結(jié)合（結(jié)合率均為95%）。當(dāng)對(duì)大鼠給予放射標(biāo)記的辛伐他汀，辛伐他汀的放射性衍生物可透過(guò)血腦屏障。

代謝和排泄

依折麥布主要在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結(jié)合，并隨后由膽汁及腎臟排出。在所有研究過(guò)的動(dòng)物種類中，有極小量依折麥布進(jìn)行氧化代謝。

在人體內(nèi)，依折麥布迅速代謝為依折麥布-葡萄糖苷酸。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結(jié)合物是血漿中檢測(cè)到的主要藥物衍生物，分別占血漿中總藥物濃度的10～20%和80～90%。依折麥布與依折麥布-葡萄糖苷酸半衰期約為22小時(shí)。血漿濃度時(shí)間曲線系多峰型，提示有肝腸循環(huán)。

受試者口服C?依折麥布(20mg)后，總依折麥布（依折麥布+依折麥布-葡萄糖苷酸）約占血漿總放射性的93%。48小時(shí)后，血漿中檢測(cè)不到放射性。

在10天的收集期內(nèi)，從糞便和尿液中分別約可回收服用放射性的78% 和11% 。 依折麥布主要從糞便中排泄，約占給藥劑量的69%，而依折麥布-葡萄糖苷酸主要從尿液中排謝，約占給藥劑量的9%。

辛伐他汀是一種無(wú)活性的內(nèi)酯，在體內(nèi)易被水解為β-羥酸，它是HMG-CoA還原酶的強(qiáng)抑制劑。辛伐他汀給藥后HMG-CoA還原酶的抑制作用是β-羥基酸代謝物（活性抑制劑）藥代動(dòng)力學(xué)研究和堿性水解后血漿中活性及潛在的抑制劑（總抑制劑）的測(cè)定基礎(chǔ)。人體血漿中辛伐他汀的主要活性代謝物為β-羥酸辛伐他汀和它的6′-羥基，6′-羥甲基，和 6′-外亞甲基衍生物。

受試者口服C?辛伐他汀后，13%通過(guò)尿液排泄，60%通過(guò)糞便排泄?？偡派湫匝獫{濃度（辛伐他汀+C代謝物）在4小時(shí)達(dá)峰，并迅速下降，在12小時(shí)時(shí)為峰濃度的10%。因?yàn)樾练ニ≡诟闻K發(fā)生強(qiáng)首過(guò)效應(yīng)，全身血液循環(huán)中，可利用的藥物濃度很低(<5%)。

特殊人群

老年患者

依折麥布每日10mg，連續(xù)10日給藥的多劑量研究表明，老年患者（大于65歲）血漿中總依折麥布濃度是年輕患者的兩倍。

在對(duì)16名70到78歲接受辛伐他汀40 mg/天患者的研究中，HMG-CoA還原酶抑制物效能的平均血漿水平與18名18-30歲的患者相比增加約45%。

兒童患者

依折麥布每日10mg，連續(xù)7日給藥的多劑量研究表明，在兒童和青少年（10～18歲）中本品的吸收及代謝與成年患者相近。根據(jù)總依折麥布的血漿濃度，青少年與成年人藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有差異。尚無(wú)小于10歲的兒童的藥代動(dòng)力學(xué)資料。

性別

依折麥布每日10mg，連續(xù)10日給藥的多劑量研究表明，女性血漿中總依折麥布濃度較男性輕度升高（升高值<20%）。

種族

根據(jù)多劑量藥代動(dòng)力學(xué)薈萃分析，在黑種人及白種人中間，藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)差別。在亞洲受試者進(jìn)行的研究表明依折麥布的藥代動(dòng)力學(xué)與白種人類似。

肝功能不全

輕度肝功能不全患者（Child-Pugh評(píng)分5或6）服用單劑量依折麥布10mg后，總依折麥布曲線下面積（AUC）較正常人群增加約1.7倍。中度肝功能損傷患者(Child-Pugh 評(píng)分7到9)及重度肝功能損傷患者(Child-Pugh 評(píng)分10到15)患者，總依折麥布與依折麥布平均曲線下面積（AUC）分別增加約3－4倍和5－6倍。在對(duì)中度肝功能不全（Child-Pugh評(píng)分7～9）的患者進(jìn)行的為期14天的多次給藥試驗(yàn)中，患者每天服用本品10mg，總依折麥布和依折麥布的曲線下面積較正常人群高出4倍。

腎功能不全

嚴(yán)重腎功能不全（n=8；平均CrCl ≤30mL/min/1.73m2）患者單劑量應(yīng)用10mg 依折麥布后，其總依折麥布及依折麥布平均曲線下面積較正常人群（n=9）增加1.5倍。

對(duì)另一種與辛伐他汀清除主要路徑類似的他汀的藥代動(dòng)力學(xué)研究證明對(duì)一個(gè)給定的劑量，較高的系統(tǒng)暴露可能在嚴(yán)重腎功能損傷患者中出現(xiàn)（通過(guò)肌酐清除率測(cè)量）。

2臨床數(shù)據(jù)研究

原發(fā)性高膽固醇血癥

本品

本品減少高膽固醇血癥患者TC， LDL-C，Apo B，TG，和 non-HDL-C水平，增加HDL-C水平。在長(zhǎng)期治療期間通常在2周內(nèi)達(dá)到最大至臨近最大療效并維持。

本品對(duì)高膽固醇血癥的男性或女性患者都有效。在非高加索人的經(jīng)驗(yàn)不足，難以精確估計(jì)本品效果的大小。

在5個(gè)多中心雙盲研究中，對(duì)高膽固醇血癥患者應(yīng)用本品或與本品等量的依折麥布和辛伐他汀所進(jìn)行了報(bào)告：2個(gè)與辛伐他汀比較，2個(gè)與阿托伐他汀比較，1個(gè)與瑞舒伐他汀比較。

在一項(xiàng)為期12周的雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心試驗(yàn)中，1528名高膽固醇血癥患者隨機(jī)分配到10個(gè)組中：安慰劑組、依折麥布10 mg組、辛伐他汀4個(gè)劑量組（10mg、 20mg、 40mg、或 80mg）、以及與本品 (10/10、10/20、10/40和 10/80)等量的4個(gè)依折麥布和辛伐他汀聯(lián)合用藥組。

與辛伐他汀各劑量組比較發(fā)現(xiàn)，本品可明顯降低血漿TC、LDL-C、ApoB 、TG 、非-HDL-C和C-反應(yīng)蛋白水平。本品對(duì)HDL-C 的作用與辛伐他汀相似。進(jìn)一步分析顯示，與安慰劑相比，本品可明顯升高HDL-C（見(jiàn)表1）。本品的降脂作用在TG水平高于或少于200 mg/dL.的患者中是相似的。

在一項(xiàng)為期23周的雙盲、對(duì)照的多中心試驗(yàn)中，710例確診為冠心病或冠心病等危癥（按NCEP ATP III 指導(dǎo)原則規(guī)定），且血漿LDL-C ≥130 mg/dL的患者被隨機(jī)分配入以下4個(gè)治療組： 與VYTORIN (10/10，10/20，and 10/40)等量的依折麥布聯(lián)合辛伐他汀給藥的3個(gè)劑量組和辛伐他汀 20 mg組。對(duì)血漿LDL-C水平未達(dá)到<100 mg/dL 的患者，每6周調(diào)整一次辛伐他汀劑量，直至達(dá)到80 mg的最高劑量。

第5周時(shí)，本品各治療組（10/10, 10/20和 10/40）LDL-C 的降幅均明顯大于辛伐他汀 20 mg組（見(jiàn)表2）。

在一項(xiàng)為期6周、多中心、雙盲試驗(yàn)中，1902例尚未達(dá)到NCEP ATP III的LDL?C治療目標(biāo)的原發(fā)性高膽固醇血癥患者被隨機(jī)分配入以下8個(gè)治療組：Vytorin(10/20，10/40，10/80)或者阿托伐他汀（10mg，20mg，40mg或80mg）。

在劑量范圍內(nèi)，當(dāng)服用VYTORIN的患者與服用與其中他汀等量的阿托伐他汀的患者相比時(shí)，本品比阿托伐他汀顯著降低TC， LDL-C， Apo B， 和 非HDL-C。但僅有10/40 mg和10/80 mg 本品與服用與其中他汀含量等量的阿托伐他汀相比能顯著降低HDL-C。本品對(duì)TG的作用與阿托伐他汀近似。

在一項(xiàng)為期24周、強(qiáng)制逐漸加量的、雙盲、多中心試驗(yàn)中，788例未達(dá)到NCEP ATP III LDL-C治療目標(biāo)的原發(fā)性高膽固醇血癥患者被隨機(jī)分配入以下3組： 與本品（10/10 和10/20）等量的依折麥布聯(lián)合辛伐他汀給藥組和阿托伐他汀10 mg組。此三組患者每隔6周調(diào)整他汀類藥物的劑量直至達(dá)到80 mg。在對(duì)每個(gè)預(yù)先設(shè)定的劑量組進(jìn)行的比較中，VYTORIN兩個(gè)劑量組的LDL-C降幅均大于阿托伐他汀組（見(jiàn)表4）。

在 一項(xiàng)為期6周、多中心、雙盲試驗(yàn)中，2959例尚未達(dá)到NCEP ATP III的LDL?C治療目標(biāo)的原發(fā)性高膽固醇血癥患者被隨機(jī)分配入以下6個(gè)治療組：Vytorin(10/20，10/40，10/80)或者瑞舒伐他?。?0mg，20mg，或40mg）。本品和瑞舒伐他汀對(duì)TC， LDL-C，Apo B，TG，非-HDL-C和HDL-C的效果見(jiàn)表5

在一項(xiàng)為期24周的雙盲、多中心試驗(yàn)中，214名2型糖尿病患者至少接受了3個(gè)月的噻唑烷二酮類降糖藥（羅格列酮或吡格列酮）以及至少3個(gè)月辛伐他汀20mg的治療，其平均LDL-C水平為 89 mg/dL ，平均HbA1c水平為7.1%?；颊弑浑S機(jī)分配到辛伐他汀40 mg組或活性成份與VYTORIN 10/20等量的聯(lián)合治療組。

VYTORIN 10/20mg，與辛伐他汀 40 mg相比，作用更顯著。自基線的中位數(shù)變化值為（VYTORIN vs 辛伐他?。長(zhǎng)DL-C（-25% 對(duì) -5%），TC（-16% 對(duì) -5%），Apo B（-19% 對(duì) -5%），以及非HDL-C（-23% 對(duì) -5%）。兩組對(duì)HDL-C and TG 的作用無(wú)顯著差異。

依折麥布

在兩項(xiàng)由1719名原發(fā)性高膽固醇血癥患者參加的、為期12周的、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心研究中，與安慰劑比較，依折麥布可顯著降低TC（-13%）、LDL?C（-19%）、ApoB（-14%）和 TG （-8%），并升高HDL?C（+3%）。LDL?C降低程度不受年齡、性別、種族和LDL?C基線值的影響。

辛伐他汀

VYTORIN中含有辛伐他汀。兩項(xiàng)大規(guī)模、安慰劑對(duì)照的臨床研究，斯堪的納維亞辛伐他汀生存研究（N=4,444）和心臟保護(hù)研究（N=20,536），評(píng)價(jià)了辛伐他汀對(duì)冠脈事件高?；颊撸ù嬖诠谛牟?、糖尿病、周圍血管疾病和卒中或其他腦血管病病史）的臨床療效。結(jié)果證明辛伐他汀能減少冠心病死亡率以及非致死性心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可減少患者對(duì)冠狀動(dòng)脈和非冠狀動(dòng)脈的血管成形術(shù)的需求。

目前尚無(wú)VYTORIN在降低心血管事件發(fā)病率和死亡率方面是否優(yōu)于辛伐他汀的資料。

純合子型家族性高膽固醇血癥(HoFH)

在臨床診斷和/或基因分型診斷的HoFH患者中，進(jìn)行了一項(xiàng)為期12周的雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)。該研究分析了一組基線期正在接受辛伐他汀40 mg治療的14名患者的數(shù)據(jù)。與辛伐他汀40 mg治療的基線水平相比，5名辛伐他汀給藥劑量從40 mg增至80 mg的患者，其 LDL-C水平下降了13%；另9名接受與VYTORIN（10/40 和10/80）等量的依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的患者，其LDL?C水平降低了23%，而其中5名接受與VYTORIN10/80等量的依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的患者，其LDL-C下降了29%。