1藥品信息

基本信息

【通用名稱】醋酸加尼瑞克注射液

【漢語(yǔ)拼音】CusuanJia’niruikeZhusheye

【英文名稱】Ganirelix Injection/ORGALUTRAN

【規(guī)格】0.5ml：0.25mg（以加尼瑞克計(jì)）

【包裝】一次性預(yù)填充注射器（I型硅化玻璃），含0.5ml無(wú)菌，可供使用的水溶液，用橡膠塞（不含乳膠）封閉。每個(gè)預(yù)填充注射器附帶一個(gè)針頭，針頭用天然橡膠制成的針頭護(hù)帽封閉（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

每盒裝有1支或5支注射器。

【貯藏】2-30°C貯藏，不得冷凍。

貯藏在原包裝內(nèi)，以避光保存。

【有效期】24個(gè)月

【成份】本品活性成份為：醋酸加尼瑞克

活性成份加尼瑞克(INN)是一種合成十肽，對(duì)天然生成的促性腺激素釋放激素(GnRH)具有高的拮抗活性。通過(guò)替代天然GnRH的第l、2、3、6、8、10位點(diǎn)上的氨基酸而形成以下肽分子式。

本品其他組份為：冰醋酸，甘露醇，注射用水，用氫氧化鈉和醋酸調(diào)節(jié)pH值。

化學(xué)名稱：N-乙酰-3-(2-萘)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶)-D-丙氨酰-L-絲氨酰-L-酪氨酰-N6--D-賴氨酰-L-亮氨酰-N6--L-賴氨酰-L-脯氨酰-D-丙氨酰胺醋酸鹽

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C80H113N18O13Cl.2CH3COOH

分子量：1690.42

本品其他組份為：冰醋酸，甘露醇，注射用水，用氫氧化鈉和醋酸調(diào)節(jié)pH值。

【性狀】本品為無(wú)色的澄明溶液。

適應(yīng)癥

本品在接受輔助生殖技術(shù)(ART)控制性卵巢刺激(COS)方案的婦女中使用，用于預(yù)防過(guò)早出現(xiàn)促黃體激素(LH)峰。

用法用量

本品應(yīng)由對(duì)治療不孕癥有豐富經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)醫(yī)師開立處方。

劑量

本品用于預(yù)防接受COS治療過(guò)程中提早發(fā)生的LH峰。接受COS治療的患者一般在月經(jīng)周期第2或第3天開始使用卵泡刺激素(FSH)，依據(jù)卵巢反應(yīng)（例如生長(zhǎng)發(fā)育的卵泡數(shù)量和大小以及/或外周血循環(huán)中的雌二醇水平），及時(shí)給予本品(0.25mg)，每天一次，可有效預(yù)防早發(fā)LH峰的出現(xiàn)。根據(jù)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，一般在FSH用藥后第5天或第6天開始使用本品，但開始給藥的時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體化卵巢反應(yīng)而決定。

本品和FSH應(yīng)大約同時(shí)給藥，但這兩種藥物不得混合，而且要在不同部位注射。

FSH劑量調(diào)整應(yīng)基于生長(zhǎng)發(fā)育的卵泡數(shù)量和大小進(jìn)行，而不是循環(huán)中的雌二醇水平（見(jiàn)【藥理毒理】）。為預(yù)防多卵泡發(fā)育導(dǎo)致的早發(fā)LH峰，本品應(yīng)連續(xù)每日治療，直至出現(xiàn)大小足夠且數(shù)量充足的卵泡后給予人絨毛膜促性腺激素(hCG)誘導(dǎo)卵母細(xì)胞最后的成熟。

由于加尼瑞克的半衰期原因，本品兩次注射的時(shí)間間隔以及本品最后一次注射和hCG注射的時(shí)間間隔不應(yīng)超過(guò)30個(gè)小時(shí)，否則會(huì)出現(xiàn)早發(fā)的LH峰。因此，本品早晨用藥時(shí)，自進(jìn)行FSH卵巢刺激的第5或第6天開始給予本品，持續(xù)整個(gè)FSH治療過(guò)程至誘發(fā)排卵的當(dāng)日（包括誘發(fā)排卵當(dāng)日）；本品晚間用藥時(shí)，自進(jìn)行卵巢刺激的第5天開始給予本品，持續(xù)整個(gè)FSH治療過(guò)程至誘發(fā)排卵的前一夜。

本品對(duì)黃體期支持的需要還未進(jìn)行研究。在臨床試驗(yàn)中，根據(jù)生殖醫(yī)學(xué)中心的經(jīng)驗(yàn)給予黃體期支持。

肝臟或腎臟損害受試者：本品沒(méi)有肝臟或腎臟損害受試者的使用經(jīng)驗(yàn)，因此，不能給出特定的推薦劑量（見(jiàn)【禁忌】）。

給藥方法

本品應(yīng)皮下注射，最好是在大腿部。為防止皮下脂肪萎縮，應(yīng)循環(huán)更換注射部位。如果能對(duì)患者或其伴侶給予充分指導(dǎo)，并可獲得專家建議，可以自行注射本品。

不良反應(yīng)

在包括1589名接受本品治療的患者的臨床試驗(yàn)中，下列不良反應(yīng)及其發(fā)生率較為明顯：

全身和給藥部位反應(yīng)

本品可能導(dǎo)致注射部位局部皮膚反應(yīng)（主要表現(xiàn)為皮膚發(fā)紅，伴或不伴腫脹）。在臨床研究的每個(gè)治療周期中，根據(jù)患者報(bào)告，注射后一小時(shí)，至少出現(xiàn)一次中度或嚴(yán)重的局部皮膚反應(yīng)的發(fā)生率在接受本品治療的患者中為12%，而在接受促性腺激素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑治療的患者中為25%。局部反應(yīng)通常在給藥后4小時(shí)內(nèi)消失。0.3%的患者報(bào)告有不適感。

免疫系統(tǒng)紊亂

上市后監(jiān)測(cè)顯示，在給予本品的患者中，有極少病例報(bào)告在給予初次劑量時(shí)即發(fā)生超敏反應(yīng)（包括各種癥狀，如皮疹，面部腫脹，呼吸困難）。

神經(jīng)系統(tǒng)紊亂

頭痛(0.4%)。

胃腸紊亂

惡心(0.5%)。

報(bào)告的其他與輔助生殖技術(shù)控制性卵巢刺激治療相關(guān)的不良反應(yīng)有明顯的盆腔疼痛，腹脹，卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)，異位妊娠及自然流產(chǎn)（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

禁忌

• 對(duì)本品活性成份或其中任何輔料過(guò)敏者禁用。

• 對(duì)GnRH或任何其他 GnRH類似物過(guò)敏者禁用。

• 中度或重度腎臟或肝臟功能損害者禁用。

• 懷孕或哺乳期者禁用。

注意事項(xiàng)

對(duì)有過(guò)敏體征或癥狀的婦女應(yīng)特別注意觀察。在上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，有在使用初次劑量時(shí)即出現(xiàn)超敏反應(yīng)案例的報(bào)道（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。在缺少臨床經(jīng)驗(yàn)的情況下，不建議對(duì)有嚴(yán)重過(guò)敏情況的婦女給予本品治療。

本品的包裝材料含天然乳膠，可能導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)（見(jiàn)【包裝】）。

在卵巢刺激期間或之后可能會(huì)發(fā)生OHSS。必須考慮OHSS是促性腺激素刺激的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)。OHSS應(yīng)對(duì)癥治療，例如休息，靜脈滴注電解質(zhì)溶液或膠體和肝素。

由于接受輔助生殖，尤其是體外受精(IVF)的不孕婦女，經(jīng)常有輸卵管異常的情況，異位妊娠的發(fā)生率可能增加。因此早期超聲證實(shí)宮內(nèi)孕是很重要的。

采用ART的先天性畸形發(fā)生率可能略高于自然懷孕，這被認(rèn)為與父母的生物學(xué)特征（例如，產(chǎn)婦的年齡，精子特征）以及多胞胎的高發(fā)生率相關(guān)。1000多個(gè)新生兒的臨床試驗(yàn)證明，采用本品進(jìn)行COS治療后出生的嬰兒的先天性畸形發(fā)生率與使用GnRH激動(dòng)劑進(jìn)行COS治療所報(bào)告的發(fā)生率相似。

本品在體重超過(guò)90公斤的婦女中的安全性和有效性還沒(méi)有確立。

尚未對(duì)本品進(jìn)行駕駛和機(jī)器操作能力影響的研究。

本品沒(méi)有進(jìn)行藥物相容性研究。本品一定不能與其他藥物混合使用。

使用前請(qǐng)檢查注射器。僅在注射器包裝完好，且在溶液清澈，無(wú)微粒的情況下使用。

任何未使用的藥物或者廢棄的材料應(yīng)該按照當(dāng)?shù)氐囊筇幹谩?/p>

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

尚無(wú)孕婦使用加尼瑞克的臨床數(shù)據(jù)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，在胚胎植入時(shí)暴露于加尼瑞克會(huì)導(dǎo)致胚胎再吸收（見(jiàn)【藥理毒理】）。這些數(shù)據(jù)與人的相關(guān)性還未知。

尚不清楚加尼瑞克是否通過(guò)母乳分泌。

懷孕和哺乳期間禁止使用本品（見(jiàn)【禁忌】）。

【兒童用藥】不適用。

【老年用藥】不適用。

藥物相互作用

尚未進(jìn)行本品與其他藥物相互作用的研究。

不能排除本品與常規(guī)藥物，包括組胺釋放藥物相互作用的可能性。

【藥物過(guò)量】

在人體中藥物過(guò)量可能導(dǎo)致藥物作用時(shí)間的延長(zhǎng)。當(dāng)藥物過(guò)量時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停止本品的治療。

尚無(wú)本品對(duì)于人體的急性毒性數(shù)據(jù)。本品單劑量最高達(dá)12mg的皮下給藥臨床研究未顯示有全身不良反應(yīng)。在對(duì)大鼠和猴子的急性毒性研究中，只有靜脈注射加尼瑞克超過(guò)1mg/kg和3mg/kg后觀察到非特異性毒性癥狀，如血壓過(guò)低和心動(dòng)過(guò)緩。

藥理毒理

藥理作用

促性腺激素釋放激素(GnRH)的脈沖式釋放能夠刺激LH和FSH的合成和分泌。卵泡期中期和后期的LH脈沖頻率大約是每小時(shí)1次。這些脈沖體現(xiàn)在血清LH的瞬時(shí)上升。在月經(jīng)中期，GnRH的大量釋放造成LH激增。月經(jīng)中期的LH激增能引起數(shù)個(gè)生理反應(yīng)，包括：排卵、卵母細(xì)胞減數(shù)分裂恢復(fù)和黃體形成。黃體形成造成血清黃體酮水平上升，同時(shí)雌二醇水平下降。

醋酸加尼瑞克是GnRH拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性阻斷垂體促性腺細(xì)胞上的GnRH受體，以及其后的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。它產(chǎn)生一種快速、可逆的促性腺激素分泌抑制作用。醋酸加尼瑞克對(duì)腦垂體LH分泌的抑制作用強(qiáng)于對(duì)FSH的抑制作用。醋酸加尼瑞克不能引起內(nèi)源性促性腺激素的首次釋放，這與拮抗作用一致。醋酸加尼瑞克停藥后48小時(shí)內(nèi)，垂體LH和FSH水平可完全恢復(fù)。

毒理研究

遺傳毒性：醋酸加尼瑞克Ames試驗(yàn)、CHO細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：妊娠大鼠和兔自第7天開始給予醋酸加尼瑞克，劑量為10、30ug/kg/天（按體表面積計(jì)算，約0.4-3.2倍于人體劑量），可見(jiàn)窩吸收發(fā)生率增加，未見(jiàn)胎仔異常。雌性大鼠妊娠和哺乳期間給予醋酸加尼瑞克，未見(jiàn)子代出現(xiàn)給藥相關(guān)的生育力、體格與行為變化。

醋酸加尼瑞克注射液的抗促性腺激素作用能夠引起激素水平變化導(dǎo)致胚胎吸收，并造成胎兒丟失。禁止妊娠婦女使用醋酸加尼瑞克注射液。

藥代動(dòng)力學(xué)

國(guó)外數(shù)據(jù)

對(duì)國(guó)外女性志愿者進(jìn)行0.25mg加尼瑞克的單次皮下給藥后，血藥濃度在1-2小時(shí)(tmax)內(nèi)達(dá)到峰濃度(Cmax)，約為15ng/ml。消除半衰期(t?)約為13小時(shí)，清除率約為2.4l/h。經(jīng)糞便（約75%）和尿液（約22%）排泄。本品皮下給藥后的生物利用度約為91%。

在國(guó)外女性志愿者中，本品多次皮下給藥（每日一次注射）后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與單次皮下給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似。在多次進(jìn)行0.25mg/日給藥后的2-3天內(nèi)，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，約為0.6ng/ml。

國(guó)外試驗(yàn)的藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，體重和本品血藥濃度呈反比關(guān)系。

代謝模型

血漿中主要的循環(huán)組份是加尼瑞克。加尼瑞克也是尿液中發(fā)現(xiàn)的主要化合物，糞便中只含有代謝物。代謝物為加尼瑞克在其酶切限制位點(diǎn)被酶切水解形成的小肽片段。本品在人體與動(dòng)物中的代謝模型相似。

中國(guó)人數(shù)據(jù)

對(duì)健康中國(guó)女性志愿者進(jìn)行0.25mg加尼瑞克的單次皮下給藥后約1小時(shí)，平均血藥濃度為7.88ng/mL。平均消除半衰期時(shí)間、體重標(biāo)準(zhǔn)化后的清除率和體重標(biāo)準(zhǔn)化后的分布體積估計(jì)分別為12.1小時(shí)、80mL/h/kg和1.4L/kg。

2臨床數(shù)據(jù)研究

國(guó)外III期臨床試驗(yàn)

研究38607是以布舍瑞林長(zhǎng)方案為對(duì)照，評(píng)估本品在接受控制性卵巢刺激的歐洲婦女中的安全性和有效性研究。納入意向治療人群的受試者共701名（本品組463名，布舍瑞林組238名）。主要入選標(biāo)準(zhǔn)為，年齡18-39歲，體重指數(shù)在18-29kg/m2之間，月經(jīng)周期在24至35天的正常范圍內(nèi)。本品組于FSH治療第6天開始皮下注射本品（0.25mg/天），直至接受hCG之日（包括該日）；布舍瑞林組于月經(jīng)周期的第21-24天開始接受治療（0.6mg/天，經(jīng)鼻給藥），14天后如達(dá)到降調(diào)節(jié)(E2≤50pg/mL)則開始接受FSH治療，直至接受hCG之日。主要療效指標(biāo)為取卵當(dāng)天獲得的卵母細(xì)胞數(shù)。以每啟動(dòng)周期計(jì)算，本品組受試者獲得的卵母細(xì)胞平均數(shù)為8.7，布舍瑞林組為9.7，差異的97.5%置信區(qū)間下限為-1.8。

研究103001是以亮丙瑞林長(zhǎng)方案為對(duì)照，評(píng)估本品在接受控制性卵巢刺激的北美婦女中的安全性和有效性研究。納入意向治療人群的受試者共297名（本品組198名，亮丙瑞林組99名）。主要入選標(biāo)準(zhǔn)與研究38607相同。本品組于FSH治療第6天開始皮下注射本品（0.25mg/天），直至接受hCG之日（包括該日）；亮丙瑞林組于月經(jīng)周期的第21-24天開始接受皮下注射（1.0mg/天），14天后如達(dá)到降調(diào)節(jié)(E2≤50pg/mL)則開始接受FSH治療，直至接受hCG之日。主要療效指標(biāo)為取卵當(dāng)天獲得的卵母細(xì)胞數(shù)。以每啟動(dòng)周期計(jì)算，本品組受試者獲得的卵母細(xì)胞平均數(shù)為11.1，亮丙瑞林為13.5，差異的97.5%置信區(qū)間下限為-4.0。

研究38616是以曲普瑞林長(zhǎng)方案為對(duì)照，評(píng)估本品在接受控制性卵巢刺激的歐洲和中東婦女中的安全性和有效性研究。納入意向治療組的受試者共337名（本品組226名，曲普瑞林組111名）。主要入選標(biāo)準(zhǔn)與研究38607相同。本品組于FSH治療第6天開始皮下注射本品（0.25mg/天），直至接受hCG之日（包括該日）；曲普瑞林組于月經(jīng)周期的第21-24天開始接受皮下注射（0.1mg/天），14天后如達(dá)到降調(diào)節(jié)(E2≤50pg/mL)則開始接受FSH治療，直至接受hCG之日。主要療效指標(biāo)為取卵當(dāng)天獲得的卵母細(xì)胞數(shù)。以每啟動(dòng)周期計(jì)算，本品組受試者獲得卵母細(xì)胞平均數(shù)為7.9，曲普瑞林為9.6，差異的97.5%置信區(qū)間下限為-2.4。

中國(guó)臨床試驗(yàn)

研究38651是以曲普瑞林長(zhǎng)方案為對(duì)照，評(píng)估本品在接受控制性卵巢刺激的中國(guó)婦女中的安全性和有效性研究。納入意向治療人群的受試者共233名（本品組113名，曲普瑞林組120名）。主要入選標(biāo)準(zhǔn)為，年齡18-35歲，體重指數(shù)在18-29kg/m2之間，月經(jīng)周期在24至35天的正常范圍內(nèi)。本品組于FSH治療第6天開始皮下注射本品（0.25mg/天），直至接受hCG之日（包括該日）；曲普瑞林組于月經(jīng)周期的第21-24天開始接受皮下注射（0.05mg/天），14天后如達(dá)到降調(diào)節(jié)(E2≤50pg/mL)則開始接受FSH治療，直至接受hCG之日。主要療效指標(biāo)為達(dá)到注射hCG標(biāo)準(zhǔn)的第一天為止，所用FSH的藥量。本品組的FSH平均需求量分別為1272.0IU，顯著低于曲普瑞林組的1415.6IU。估計(jì)治療差異為-145.0IU，95%置信區(qū)間為。