| 中文名 | 達(dá)沙替尼片 |
| 英文名 | Dasatinib Tablets /Sprycel |
| 規(guī)格 | 100 mg |
| 劑型 | 片劑 |
其它達(dá)沙替尼片相關(guān)介紹:
1成份
本品主要成份為達(dá)沙替尼，化學(xué)名稱為：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2({6--2-甲基嘧啶基-4}氨基)-1,3-噻唑-5-酰胺，一水合物。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C 22H 26ClN 7O 2S?H 2O 分子量：488.01（無水游離基） 506.02（一水合物）
2性狀
本品為白色或類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
3適應(yīng)癥
本品用于治療對(duì)甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費(fèi)城染色體陽性（Ph+）慢性髓細(xì)胞白血病（CML）慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。
4規(guī)格
（1）20mg；（2）50mg；（3）70mg；（4）100mg
5用法用量
應(yīng)當(dāng)由具有白血病診斷和治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行治療。 Ph+慢性期CML的患者推薦起始劑量為達(dá)沙替尼100mg，每日1次，口服。服用時(shí)間應(yīng)當(dāng)一致，早上或晚上均可。 Ph+加速期、急變期（急粒變和急淋變）CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別于早晚口服（見【注意事項(xiàng)】）。 片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。本品可與食物同服或空腹服用。 治療持續(xù)時(shí)間：在臨床試驗(yàn)中，本品治療均持續(xù)至疾病進(jìn)展或患者不再耐受該治療。尚未對(duì)達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）后停止治療的影響進(jìn)行研究。 為了達(dá)到所推薦的劑量，本品共有20mg、50mg、70mg和100mg薄膜衣片四種規(guī)格。推薦根據(jù)患者的反應(yīng)和耐受性情況進(jìn)行劑量的增加或降低。 劑量遞增： 在成年P(guān)h+ CML患者的臨床試驗(yàn)中，如果患者在推薦的起始劑量治療下未能達(dá)到血液學(xué)或細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，則慢性期CML患者可以將劑量增加至140mg，每日1次，對(duì)于進(jìn)展期（加速期和急變期）CML患者，可以將劑量增加至90mg，每日2次。 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)的劑量調(diào)整： 在臨床試驗(yàn)中，骨髓抑制可以通過下列手段來處理：中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。必要時(shí)給予血小板和紅細(xì)胞輸注。出現(xiàn)耐藥性骨髓抑制（如嗜中性粒細(xì)胞減少癥狀持續(xù)超過7天）的可使用造血生長因子。表1總結(jié)了進(jìn)行劑量調(diào)整的指南。 表1：對(duì)中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的劑量調(diào)整 Ph+慢性期 CML(起始劑量100mg，每日1次) ANC7天，則 重復(fù)第1步，并減量至80mg，每日1次（第2次事件）重新開始治療， 或者停藥（第3次事件）。 Ph+加速期和急變期 CML(起始劑量為70mg，每日2次) ANC兒童患者：由于缺少安全性和療效數(shù)據(jù)，不推薦本品用于兒童和18歲以下的青少年（見【藥理毒理】“藥效學(xué)特點(diǎn)”）。 老年患者：在老年患者中沒有觀察到具有臨床意義的與年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)方面的差異。沒有必要針對(duì)老年患者進(jìn)行專門的劑量推薦。 肝功能損害：輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量。盡管如此，本品應(yīng)慎用于肝功能損害的患者（見【注意事項(xiàng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。 腎功能損害：尚未在腎功能降低的患者中進(jìn)行本品的臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)排除了血清肌酐濃度]1.5倍正常上限的患者）。由于達(dá)沙替尼及其代謝產(chǎn)物在腎臟的清除率上市后經(jīng)驗(yàn)： 上市后監(jiān)測期間報(bào)告了下列不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)的發(fā)生率不詳（不能根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)）。 表4：上市后報(bào)告的不良反應(yīng)總結(jié) 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常： 在CML患者中均出現(xiàn)血細(xì)胞減少（血小板減少癥，中性粒細(xì)胞減少和貧血）。然而，血細(xì)胞減少的發(fā)生還主要取決于疾病的階段。表5列出了3級(jí)和4級(jí)血液學(xué)異常的發(fā)生率。 表5：臨床研究中的CTC 3/4級(jí)血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常 在慢性期CML患者的III期劑量優(yōu)化研究中，本品100mg，每日1次組中，中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血的發(fā)生率要低于本品70mg，每日2次組。 在出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)骨髓抑制的患者中，通?？梢酝ㄟ^短暫中斷用藥和/或劑量降低得以恢復(fù)。只有5%的患者需要中止治療。多數(shù)患者可以繼續(xù)治療而沒有進(jìn)一步骨髓抑制的證據(jù)。 在慢性期CML患者中，3級(jí)或4級(jí)的轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高的發(fā)生率心電圖： 在5項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，對(duì)按照預(yù)先指定的時(shí)間點(diǎn)獲取的865例接受本品70mg每日2次治療患者的重復(fù)基線和治療時(shí)ECG的數(shù)據(jù)集中進(jìn)行閱讀。使用Fridericia's法對(duì)QT間期進(jìn)行心率校正。在第8天的所有給藥后時(shí)間點(diǎn)，QTcF間期自基線的平均改變?yōu)?–6msec，其95%置信區(qū)間的上限500msec（見【注意事項(xiàng)】）。 中國安全性數(shù)據(jù) 在中國進(jìn)行的一項(xiàng)開放、單臂、多中心研究中，共有121例患者接受了達(dá)沙替尼治療（慢性期CML的起始劑量為100mg QD，加速期CML/急變期CML/Ph+ ALL的起始劑量為70mg BID），隨訪時(shí)間為18個(gè)月。多數(shù)接受本品治療的患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)。大多數(shù)反應(yīng)為輕度至中度。不同疾病期的中國患者報(bào)告的最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)包括胸腔積液、腹瀉、頭痛、上呼吸道感染、肺部感染、鼻咽炎、疲乏和發(fā)熱。報(bào)告了與藥物相關(guān)的出血事件，從鼻衄到3或4級(jí)的胃腸道出血和CNS出血（見【注意事項(xiàng)】）。 各疾病期經(jīng)選擇報(bào)告的不良反應(yīng)見表6。 表6：中國患者報(bào)告的藥物不良反應(yīng) 大多數(shù)骨髓抑制和體液潴留相關(guān)的不良事件可以通過中斷給藥、減低劑量或支持性治療而恢復(fù)。1例急變期CML患者由于血小板減少癥而停止治療，1例由于胸腔積液而停止治療。
7禁忌
對(duì)達(dá)沙替尼或任何一種輔料過敏的患者，禁用本品。
8注意事項(xiàng)
臨床相關(guān)的相互作用 達(dá)沙替尼是細(xì)胞色素P450（CYP）3A4的底物和抑制劑。因此，當(dāng)與其它主要通過CYP3A4代謝或能夠調(diào)節(jié)CYP3A4活性的藥物同時(shí)使用時(shí)，有可能會(huì)出現(xiàn)相互作用（見【藥物相互作用】）。 達(dá)沙替尼與能夠強(qiáng)效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素）同時(shí)使用可增加達(dá)沙替尼的暴露。因此，在接受達(dá)沙替尼治療的患者中，不推薦同時(shí)應(yīng)用強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑（見【藥物相互作用】）。 達(dá)沙替尼與可以誘導(dǎo)CYP3A4的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥或含有金絲桃素的中草藥制劑，也稱為圣約翰草）同時(shí)使用可大大降低達(dá)沙替尼的暴露，這可能會(huì)增加治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。因此，接受達(dá)沙替尼治療的患者，應(yīng)該選擇那些對(duì)CYP3A4酶誘導(dǎo)較少的藥物進(jìn)行聯(lián)用（見【藥物相互作用】）。 達(dá)沙替尼與CYP3A4底物同時(shí)使用可能會(huì)增加CYP3A4底物的暴露。因此，當(dāng)達(dá)沙替尼與具有較窄治療指數(shù)的CYP3A4底物聯(lián)用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類（麥角胺、雙氫麥角胺）（見【藥物相互作用】）。 達(dá)沙替尼與組胺-2（H 2）拮抗劑（例如法莫替丁）、質(zhì)子泵抑制劑（例如奧美拉唑）或氫氧化鋁/氫氧化鎂同時(shí)使用可能會(huì)降低達(dá)沙替尼的暴露。因此，不推薦同時(shí)使用H 2拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑，同時(shí)，氫氧化鋁/氫氧化鎂制劑應(yīng)在給與達(dá)沙替尼前至少2小時(shí)，或2小時(shí)后給藥（見【藥物相互作用】）。 特殊人群 基于一項(xiàng)單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果，輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量（見【用法用量】和【藥理毒理】“藥效學(xué)特點(diǎn)”）。但是本品應(yīng)慎用于肝功能損害的患者（見【用法用量】）。 重要不良反應(yīng) 達(dá)沙替尼治療會(huì)伴隨有貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥發(fā)生。進(jìn)展期CML或Ph+ ALL患者中，這些事件比慢性期CML患者更為常見。前2個(gè)月內(nèi)應(yīng)每周進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，隨后每月一次，或在有臨床指征時(shí)進(jìn)行。骨髓抑制通常都是可逆的，通過暫時(shí)停用達(dá)沙替尼或降低劑量即可（見【用法用量】和【不良反應(yīng)】）。 在一項(xiàng)針對(duì)慢性期CML患者的III期劑量優(yōu)化研究中，接受70mg，每日2次治療的患者中3級(jí)或4級(jí)的骨髓抑制要比接受100mg，每日1次治療的患者更為常見。 在所有臨床研究中，重度中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）出血的發(fā)生率為50,000-75,000/mm3，那么允許本品與抗凝劑、乙酰水楊酸和非甾體抗炎藥（NSAID）同時(shí)使用。如果患者需要服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑，那么應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。 達(dá)沙替尼治療會(huì)伴有體液潴留。在所有臨床研究中，3級(jí)或4級(jí)體液潴留的發(fā)生率為10%，其中包括3級(jí)或4級(jí)胸腔積液和心包積液發(fā)生率分別為7%和1%。3級(jí)或4級(jí)腹水和全身水腫的發(fā)生率均500msec。達(dá)沙替尼應(yīng)當(dāng)慎用于出現(xiàn)或可能出現(xiàn)QTc延長的患者。這些患者包括低鉀血癥或低鎂血癥的患者、先天性QT延長綜合癥的患者、正在服用抗心律失常藥物或其它可以導(dǎo)致QT延長藥物的患者，以及接受累積高劑量蒽環(huán)類藥物治療的患者。在給予達(dá)沙替尼治療前應(yīng)當(dāng)糾正低鉀血癥或低鎂血癥。 具有未控制或顯著心血管疾病的患者未入選至臨床研究中。 接受達(dá)沙替尼治療的258例患者中有5.8%報(bào)告心臟不良反應(yīng)，其中包括1.6%的患者報(bào)告心肌病、充血性心力衰竭、舒張功能不全、致死性心肌梗塞以及左心功能不全。對(duì)于那些伴有心功能不全體征或癥狀的患者需進(jìn)行監(jiān)測并給予適當(dāng)治療。 乳糖 100mg日劑量的本品含有135mg乳糖一水合物，140mg日劑量的本品含有189mg乳糖一水合物?；加泻币姷倪z傳性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡葡糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)服用本品。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 尚未進(jìn)行研究來評(píng)價(jià)達(dá)沙替尼對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響。應(yīng)當(dāng)告知患者在接受達(dá)沙替尼治療期間可能會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，例如眩暈或視力模糊。因此，推薦在駕駛汽車或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。 處置注意事項(xiàng) 本品含有一個(gè)片芯，外周包裹薄膜衣以避免衛(wèi)生從業(yè)人員接觸活性物質(zhì)。然而，若藥片被不小心壓碎或破裂，衛(wèi)生從業(yè)人員應(yīng)當(dāng)戴上一次性的化療手套進(jìn)行適當(dāng)處置以使皮膚暴露的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。 任何未使用的藥品或廢料均應(yīng)在符合當(dāng)?shù)匾?guī)定的情況下進(jìn)行處置。
9孕婦及哺乳期婦女用藥
目前尚無充分的達(dá)沙替尼用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究已經(jīng)證實(shí)了該藥的生殖毒性（見【藥理毒理】）。達(dá)沙替尼對(duì)人體的潛在危險(xiǎn)尚不明確。除非有明確的需要，否則本品不應(yīng)用于妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，那么患者必須被告知其對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)。 非臨床研究中，在低于在人體內(nèi)進(jìn)行達(dá)沙替尼治療時(shí)所觀察到的血藥濃度下，在大鼠和家兔中觀察到胚胎-胎仔毒性。觀察到大鼠出現(xiàn)胎兒死亡。在大鼠和家兔接受的達(dá)沙替尼最低檢測劑量（大鼠：2.5 mg/kg/天 2/天] 和家兔：0.5 mg/kg/天 2/天]）下，能夠?qū)е屡咛?胎仔毒性。這些給藥劑量在大鼠和家兔產(chǎn)生的母體AUC分別是105 ng?hr/mL（0.3倍于人類女性接受70 mg每日2次之后獲得的AUC）和44 ng?hr/mL（0.1倍于人類AUC）。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨體），水腫和小肝。 目前有關(guān)達(dá)沙替尼通過人類或動(dòng)物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關(guān)達(dá)沙替尼的物理化學(xué)數(shù)據(jù)和現(xiàn)有的藥效學(xué)/毒理學(xué)數(shù)據(jù)表明該藥可以分泌進(jìn)入乳汁，并且無法排除其對(duì)哺乳嬰幼兒的危險(xiǎn)。本品治療期間，應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。 達(dá)沙替尼對(duì)精子的作用尚不詳，因此，性活躍的男性和女性在治療期間應(yīng)當(dāng)采取有效的避孕措施。
10兒童用藥
由于缺少安全性和療效數(shù)據(jù)，不推薦本品用于兒童和18歲以下的青少年（見【藥理毒理】“藥效學(xué)特點(diǎn)”）。
11老年用藥
在老年患者中沒有觀察到具有臨床意義的與年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)方面的差異。沒有必要針對(duì)老年患者進(jìn)行專門的劑量推薦。雖然本品在老年患者中的安全性特征與其在年輕人群中的安全性特征類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現(xiàn)體液潴留和呼吸困難事件，應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行密切的觀察。
12藥物相互作用
可能增加達(dá)沙替尼血漿濃度的活性成分 體外研究表明，達(dá)沙替尼是CYP3A4的底物。達(dá)沙替尼與強(qiáng)效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素）同時(shí)使用可增加達(dá)沙替尼的暴露。因此，在接受達(dá)沙替尼治療的患者中，不推薦經(jīng)全身給予強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑。 根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，在臨床相關(guān)的濃度下，達(dá)沙替尼與血漿蛋白的結(jié)合率大約是96%。尚未進(jìn)行研究來評(píng)價(jià)達(dá)沙替尼與其它蛋白質(zhì)結(jié)合藥物的相互作用。發(fā)生置換的可能性及其臨床意義尚不詳。 可能降低達(dá)沙替尼血漿濃度的活性成分 當(dāng)達(dá)沙替尼在每晚給予600mg的利福平（強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑），連續(xù)給藥8天后，達(dá)沙替尼的AUC降低了82%。其它能夠誘導(dǎo)CYP3A4活性的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或含金絲桃素的中草藥制劑例如圣約翰草）可能也會(huì)增加達(dá)沙替尼代謝并降低達(dá)沙替尼的血漿濃度。因此，不推薦強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑與達(dá)沙替尼同時(shí)使用。在適合接受利福平或其它CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者中，應(yīng)當(dāng)使用其它酶誘導(dǎo)作用較低的藥物。 長期使用H 2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑（例如法莫替丁和奧美拉唑）抑制胃酸分泌很有可能會(huì)降低達(dá)沙替尼的暴露。在一項(xiàng)針對(duì)健康受試者的單次給藥研究中，在單次給予本品前10小時(shí)給予法莫替丁可使達(dá)沙替尼暴露降低61%。在接受本品治療的患者中，應(yīng)當(dāng)考慮使用抗酸藥替換H 2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑（見【注意事項(xiàng)】）。 非臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，達(dá)沙替尼的溶解度依賴于pH值。在健康受試者中，氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸藥與本品同時(shí)使用可使單次給予本品的AUC降低55%，Cmax降低58%。然而，當(dāng)在單次給予本品前2小時(shí)給予抗酸藥時(shí)，未觀察到達(dá)沙替尼的濃度或暴露發(fā)生相關(guān)的變化。因此，抗酸藥可在本品給藥前2小時(shí)或給藥后2小時(shí)服用（見【注意事項(xiàng)】）。 血漿濃度可被達(dá)沙替尼改變的活性成分 達(dá)沙替尼與CYP3A4底物同時(shí)使用可能會(huì)增加CYP3A4底物的暴露。在一項(xiàng)針對(duì)健康受試者的研究中，單次給予100mg的達(dá)沙替尼可以使辛伐他汀（已知的一種CYP3A4底物）的AUC和Cmax分別增加20%和37%。不能排除多次給予達(dá)沙替尼后會(huì)增加這種作用的可能性。因此，當(dāng)達(dá)沙替尼與已知具有較窄治療指數(shù)的CYP3A4底物同時(shí)使用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類（麥角胺，雙氫麥角胺）（見【注意事項(xiàng)】）。 體外研究數(shù)據(jù)表明，達(dá)沙替尼具有與CYP2C8底物（如格列酮類）相互作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
13藥物過量
臨床研究中本品過量僅限于個(gè)案病例。2例患者報(bào)告了用藥過量（280mg/天，持續(xù)1周），這兩個(gè)病例均出現(xiàn)顯著的血小板計(jì)數(shù)降低。由于達(dá)沙替尼會(huì)伴有3級(jí)或4級(jí)的骨髓抑制（見【注意事項(xiàng)】），攝入超過推薦劑量藥物的患者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測其骨髓抑制情況，并給予適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛?動(dòng)物急性用藥過量與心臟毒性相關(guān)。心臟毒性證據(jù)包括嚙齒類動(dòng)物接受≥100 mg/kg（600 mg/m2）單次給藥后出現(xiàn)的心室肌壞死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受≥10 mg/kg（120 mg/m2）單次給藥后出現(xiàn)的收縮壓和舒張壓升高的趨勢。
14臨床試驗(yàn)
國外臨床研究結(jié)果 共有2,182例患者在臨床試驗(yàn)中接受了評(píng)價(jià)；其中25%患者≥65歲，5%患者≥75歲。尚未在兒童患者中評(píng)價(jià)達(dá)沙替尼的安全性和療效。 I期臨床試驗(yàn) 在I期研究的84例最初接受治療并隨訪達(dá)27個(gè)月的患者中，所有各期CML和Ph+ ALL患者均觀察到血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。所有各期CML和Ph+ ALL患者的緩解都是持久的。 CML的II期臨床試驗(yàn)： 在伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性期、加速期或急粒變CML患者中進(jìn)行了4項(xiàng)單臂、非對(duì)照、開放的II期臨床試驗(yàn)，以確定達(dá)沙替尼在這些患者中的安全性和療效。對(duì)初始伊馬替尼400或600mg治療后失敗的慢性期患者進(jìn)行了1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（未進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)比較）。起始劑量為達(dá)沙替尼70mg，每日2次。為了改善活性或控制毒性，允許進(jìn)行劑量調(diào)整（見【用法用量】）。 根據(jù)血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率來判定達(dá)沙替尼的療效。同時(shí)提供緩解持續(xù)時(shí)間和估算存活率進(jìn)一步達(dá)沙替尼的臨床益處。 在伊馬替尼耐藥或不耐受的患者中進(jìn)行了2項(xiàng)臨床試驗(yàn)；這些試驗(yàn)中的主要療效終點(diǎn)為主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）。 1、在初始400或600mg伊馬替尼治療無效的患者中進(jìn)行了一項(xiàng)開放、隨機(jī)的多中心研究?；颊唠S機(jī)（2:1）接受達(dá)沙替尼（70mg，每日2次）或伊馬替尼（400mg，每日2次）。如果患者出現(xiàn)了無法通過劑量調(diào)整進(jìn)行處理的疾病進(jìn)展或不耐受的證據(jù)，那么允許其交叉至另一個(gè)治療組。主要終點(diǎn)為12周時(shí)的MCyR。150例患者有結(jié)果數(shù)據(jù)：其中101例被隨機(jī)至達(dá)沙替尼組，49例被隨機(jī)至伊馬替尼組（均為伊馬替尼耐藥）。達(dá)沙替尼組患者自診斷至隨機(jī)的中位時(shí)間為64個(gè)月，伊馬替尼組為52個(gè)月。所有受試者之前均接受了多種治療。所有患者人群中有93%達(dá)到了對(duì)伊馬替尼的完全血液學(xué)緩解（CHR）。達(dá)沙替尼組和伊馬替尼組分別有28%和29%患者曾達(dá)到過對(duì)伊馬替尼的MCyR。達(dá)沙替尼組（目前為止有44%患者的治療時(shí)間]24個(gè)月）的中位治療持續(xù)時(shí)間為23個(gè)月，伊馬替尼組（目前為止有10%患者的治療時(shí)間]24個(gè)月）為3個(gè)月。93%達(dá)沙替尼組患者和82%伊馬替尼組患者在交叉前已經(jīng)達(dá)到了CHR。 第3個(gè)月時(shí)，達(dá)沙替尼組中MCyR率（36%）要高于伊馬替尼組（29%）。值得注意的是，達(dá)沙替尼組中有22%為完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR），而伊馬替尼組為8%。隨著治療和隨訪時(shí)間的延長（中位時(shí)間為24個(gè)月），達(dá)沙替尼治療組患者在交叉前有53%達(dá)到了MCyR（44%達(dá)到了CCyR），而伊馬替尼治療組為33%達(dá)到MCyR（18%達(dá)到了CCyR）。在入選研究前已經(jīng)接受伊馬替尼400mg治療的患者中，達(dá)沙替尼組有61%患者達(dá)到了MCyR，而伊馬替尼組有50%。 根據(jù)Kaplan-Meier估計(jì)值，達(dá)沙替尼組維持MCyR達(dá)1年的患者比例為92%（95% CI：）（CCyR 97%，95% CI：），伊馬替尼組為74%（95% CI：）（CCyR 100%）。達(dá)沙替尼組維持MCyR達(dá)18個(gè)月的患者比例為90%（95% CI：）（CCyR 94%，95% CI：），伊馬替尼組為74%（95% CI：）（CCyR 100%）。 根據(jù)Kaplan-Meier估計(jì)值，達(dá)沙替尼組1年無進(jìn)展生存（PFS）的患者比例為91%（95% CI：），而伊馬替尼組為73%（95% CI：）。達(dá)沙替尼組2年P(guān)FS的患者比例為86%（95% CI：），而伊馬替尼組為65%（95% CI：）。 達(dá)沙替尼組共有43%患者、伊馬替尼組有82%患者出現(xiàn)了治療失敗，治療失敗的定義為疾病進(jìn)展或交叉至另一種治療（未緩解，研究藥物不耐受等）。 交叉前主要分子學(xué)緩解（定義為外周血樣本中經(jīng)RQ-PCR提示BCR-ABL/對(duì)照轉(zhuǎn)錄本≤0.1%）率在達(dá)沙替尼組為29%，而伊馬替尼組為12%。 2、在伊馬替尼耐藥或不耐受的患者（即伊馬替尼治療期間出現(xiàn)顯著毒性以致無法進(jìn)行進(jìn)一步治療的患者）中進(jìn)行的一項(xiàng)開放、單臂、多中心研究。 共有387例患者接受了達(dá)沙替尼70mg，每日2次（288例為耐藥，99例為不耐受）治療。自診斷至開始治療的中位時(shí)間為61個(gè)月。大部分（53%）患者之前已經(jīng)接受了超過3年的伊馬替尼治療。大部分（72%）耐藥的患者已經(jīng)接受了]600mg的伊馬替尼。除了伊馬替尼，35%患者既往接受了細(xì)胞毒性化療，65%已經(jīng)接受了干擾素治療，10%已經(jīng)接受了干細(xì)胞移植。38%患者在基線時(shí)具有已知可以導(dǎo)致伊馬替尼耐藥的突變。接受達(dá)沙替尼治療的中位持續(xù)時(shí)間為24個(gè)月，其中51%患者目前為止接受治療的時(shí)間]24個(gè)月。表7報(bào)告了療效結(jié)果。伊馬替尼耐藥患者中有55%達(dá)到了MCyR，伊馬替尼不耐受患者中有82%達(dá)到了MCyR。在至少24個(gè)月的隨訪期內(nèi)，240例達(dá)到MCyR的患者中有21例出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，未達(dá)到中位的MCyR持續(xù)時(shí)間。 根據(jù)Kaplan-Meier估計(jì)值，維持MCyR達(dá)1年的患者比例為95%（95% CI：），而維持MCyR達(dá)2年的患者比例為88%（95% CI：）。維持CCyR達(dá)1年的患者比例為97%（95% CI：），而維持2年的比例為90%（95% CI：）。伊馬替尼耐藥且在伊馬替尼治療時(shí)未達(dá)到MCyR的患者（n=188）有42%在經(jīng)達(dá)沙替尼治療時(shí)達(dá)到了MCyR。 入選至本試驗(yàn)的患者中，有38%患者出現(xiàn)了45種不同的BCR-ABL突變。具有多種與伊馬替尼耐藥相關(guān)的BCR-ABL突變（T315I除外）的患者達(dá)到了完全血液學(xué)緩解或MCyR。無論患者有任何基線BCR-ABL突變、P環(huán)突變或無突變，其2年時(shí)的MCyR率是接近的（分別為63%，61%和62%）。 在伊馬替尼耐藥患者中，所估計(jì)的1年時(shí)PFS的發(fā)生率為88%（95% CI：），2年時(shí)PFS為75%（95% CI：）。在伊馬替尼不耐受的患者中，所估計(jì)的1年時(shí)PFS的發(fā)生率為98%（95% CI：），2年時(shí)為94%（95% CI：）。 24個(gè)月時(shí)的主要分子學(xué)緩解率為45%（伊馬替尼耐藥患者中為35%，伊馬替尼不耐受患者中為74%）。 在伊馬替尼耐藥或不耐受的患者中進(jìn)行了一項(xiàng)開放、單臂、多中心研究。共有174例患者接受了達(dá)沙替尼70mg，每日2次治療（161例伊馬替尼耐藥，13例伊馬替尼不耐受）。自診斷至開始治療的中位時(shí)間為82個(gè)月。達(dá)沙替尼治療的中位持續(xù)時(shí)間為14個(gè)月，其中31%患者目前為止接受了]24個(gè)月的治療。24個(gè)月時(shí)的主要分子學(xué)緩解率（在41例達(dá)到CCyR的患者中進(jìn)行評(píng)價(jià)）為46%。表7報(bào)告了更多的療效結(jié)果。 在伊馬替尼耐藥或不耐受的患者中進(jìn)行了一項(xiàng)開放、單臂、多中心研究。共有109例患者接受了達(dá)沙替尼70mg，每日2次治療（99例伊馬替尼耐藥，10例伊馬替尼不耐受）。自診斷至開始治療的中位時(shí)間為48個(gè)月。達(dá)沙替尼治療的中位持續(xù)時(shí)間為3.5個(gè)月，其中12%患者目前為止接受了]24個(gè)月的治療。24個(gè)月時(shí)的主要分子學(xué)緩解率（在19例達(dá)到CCyR的患者中進(jìn)行評(píng)價(jià)）為68%。表7報(bào)告了更多的療效結(jié)果。 在伊馬替尼治療耐藥或不耐受的急淋變CML或Ph+ ALL患者中進(jìn)行了一項(xiàng)開放、單臂、多中心研究。共有48例急淋變CML患者接受了達(dá)沙替尼70mg，每日2次治療（42例伊馬替尼耐藥，6例伊馬替尼不耐受）。自診斷至開始治療的中位時(shí)間為28個(gè)月。達(dá)沙替尼治療的中位持續(xù)時(shí)間為3個(gè)月，其中2%患者目前為止接受了]24個(gè)月的治療。24個(gè)月時(shí)的主要分子學(xué)緩解率（所有22例接受治療達(dá)到CCyR的患者）為50%。此外，46例Ph+ ALL患者接受了達(dá)沙替尼70mg，每日2次治療（44例伊馬替尼耐藥，2例伊馬替尼不耐受）。自診斷至開始治療的中位時(shí)間為18個(gè)月。達(dá)沙替尼治療的中位持續(xù)時(shí)間為3個(gè)月，其中7%患者目前為止接受了]24個(gè)月的治療。24個(gè)月時(shí)的主要分子學(xué)緩解率（所有25例接受治療達(dá)到CCyR的患者）為52%。表7報(bào)告了更多的療效結(jié)果。值得注意的是，達(dá)沙替尼治療可快速達(dá)到主要血液學(xué)緩解（MaHR）（大部分急淋變CML患者和Ph+ ALL患者分別在達(dá)沙替尼首次給藥后35天內(nèi)和55天內(nèi)達(dá)到MaHR）。 表7：本品II期單臂臨床研究中的療效a 本表格描述的數(shù)據(jù)來源于以70mg每日2次為起始劑量的研究。推薦起始劑量見【用法用量】。 a 粗體的數(shù)字為主要終點(diǎn)的結(jié)果。 b 血液學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)（4周后所有經(jīng)證實(shí)的緩解）：主要血液學(xué)緩解（MaHR）=完全血液學(xué)緩解（CHR）+無白血病證據(jù)（NEL）。 CHR（慢性期CML）：WBC≤ULN，血小板3，外周血中無原始細(xì)胞或早幼粒細(xì)胞，外周血中中幼粒細(xì)胞加晚幼粒細(xì)胞3，血小板≥100,000/mm3，外周血中無原始細(xì)胞或早幼粒細(xì)胞，骨髓原始細(xì)胞≤5%，外周血中中幼粒細(xì)胞加晚幼粒細(xì)胞3且3，或血小板≥20,000/mm3且≤100,000/mm3之外，與CHR標(biāo)準(zhǔn)相同。 c 細(xì)胞遺傳學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)：完全（中期分裂相中Ph+ 0%）或部分（]0%-35%）。MCyR（0%-35%）包括完全緩解和部分緩解。 n/a=不適用 CI=置信區(qū)間 ULN=正常上限。 尚未對(duì)達(dá)沙替尼治療后接受骨髓移植患者的結(jié)果進(jìn)行完整的評(píng)價(jià)。 III期臨床試驗(yàn) 進(jìn)行了2項(xiàng)隨機(jī)、開放研究來評(píng)價(jià)達(dá)沙替尼每日1次給藥與達(dá)沙替尼每日2次給藥的療效。以下數(shù)據(jù)基于開始達(dá)沙替尼治療之后最少24個(gè)月的隨訪結(jié)果。 1、在慢性期CML研究中，主要終點(diǎn)是伊馬替尼耐藥患者中的MCyR。主要的次要終點(diǎn)是伊馬替尼耐藥患者中基于總?cè)談┝克较碌腗CyR。其它的次要終點(diǎn)包括MCyR的持續(xù)時(shí)間、PFS和總體生存率。共有670例患者（497例伊馬替尼耐藥）被隨機(jī)至達(dá)沙替尼100mg，每日1次組，140mg每日1次組，50mg每日2次組或70mg每日2次組。中位的治療持續(xù)時(shí)間為22個(gè)月（范圍）。研究的主要次要終點(diǎn)還表明，100mg總?cè)談┝拷M與140mg總?cè)談┝拷M具有相似的療效（非劣效性）（MCyR上的差異為-0.2%；95%置信區(qū)間）。表8列出了療效結(jié)果。 表8：III期劑量優(yōu)化研究中本品的療效：慢性期CML a 不是本品針對(duì)慢性期CML的推薦起始劑量（見【用法用量】）。 b 血液學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)（4周后所有經(jīng)證實(shí)的緩解）：CHR（慢性期CML）：WBC≤規(guī)定的ULN，血小板3，外周血中無原始細(xì)胞或早幼粒細(xì)胞，外周血中中幼粒細(xì)胞加晚幼粒細(xì)胞0%-35%）。MCyR（0%-35%）包括完全緩解和部分緩解。 d 主要分子學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)：定義為外周血樣本中經(jīng)RQ-PCR檢測BCR-ABL/對(duì)照轉(zhuǎn)錄本≤0.1%。在達(dá)到CCyR的一個(gè)患者亞組中分析了分子學(xué)緩解。 根據(jù)Kaplan-Meier估計(jì)值，達(dá)沙替尼100mg，每日1次組患者中維持MCyR達(dá)18個(gè)月的患者比例為93%（95% CI：），而達(dá)沙替尼70mg，每日2次組為88%（95% CI：）。 在伊馬替尼不耐受的患者中也進(jìn)行了療效性評(píng)價(jià)。在該人群接受100mg，每日1次方案的患者中，有77%患者達(dá)到了MCyR，67%患者達(dá)到了CCyR，64%患者達(dá)到了主要分子學(xué)緩解。根據(jù)Kaplan-Meier估計(jì)值，所有伊馬替尼不耐受患者（100%）均維持MCyR達(dá)1年的時(shí)間，92%的患者（95% CI：）維持MCyR達(dá)18個(gè)月。本人群中所估計(jì)的1年無進(jìn)展生存率為97%（95% CI：），2年無進(jìn)展生存率為87%（95% CI：）。所估計(jì)的1年和2年總體生存率分別為100%和95%（95% CI：）。 2、在針對(duì)進(jìn)展期CML和Ph+ ALL的研究中，主要研究終點(diǎn)為MaHR。共有611例患者隨機(jī)接受達(dá)沙替尼140mg，每日1次或70mg，每日2次治療。中位的治療持續(xù)時(shí)間大約為6個(gè)月（范圍為0.03-31個(gè)月）。 每日1次方案在主要療效終點(diǎn)上與每日2次方案相當(dāng)（非劣效性）（MaHR的差異為0.8%；95%置信區(qū)間）。表9列出了緩解率。 表9：III期劑量優(yōu)化研究中本品的療效：進(jìn)展期CML和Ph+ ALL a 血液學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)（4周后所有經(jīng)證實(shí)的緩解）：主要血液學(xué)緩解（MaHR）=完全血液學(xué)緩解（CHR）+無白血病證據(jù)（NEL）。 CHR：WBC≤規(guī)定的ULN，ANC≥1,000/mm3，血小板≥100,000/mm3，外周血中無原始細(xì)胞或早幼粒細(xì)胞，骨髓原始細(xì)胞≤5%，外周血中中幼粒細(xì)胞加晚幼粒細(xì)胞3且3，或血小板≥20,000/mm3且≤100,000/mm3之外，與CHR標(biāo)準(zhǔn)相同。 b MCyR包含完全（0% Ph+中期）和部分（]0%-35%）緩解。 CI=置信區(qū)間 ULN=正常上限。 任一組中的加速期CML患者均未達(dá)到中位的MaHR持續(xù)時(shí)間；140mg每日1次組和70mg每日2次組中位PFS分別為25個(gè)月和26個(gè)月；140mg每日1次組未達(dá)到中位總體生存期，70mg每日2次組為31個(gè)月。 在急粒變CML患者中，140mg每日1次組和70mg每日2次組中位MaHR持續(xù)時(shí)間分別為8個(gè)月和9個(gè)月；兩組的中位PFS均為4個(gè)月；兩組的中位總體生存期均為8個(gè)月。在急淋變CML患者中，140mg每日1次組和70mg每日2次組中位的MaHR持續(xù)時(shí)間分別為5個(gè)月和8個(gè)月；兩組的中位PFS均為5個(gè)月，兩組的中位總體生存期分別為11個(gè)月和9個(gè)月。對(duì)于服用140mg每日1次劑量組和70mg每日2次劑量組的Ph+ ALL患者，中位的MaHR持續(xù)時(shí)間分別為5個(gè)月和12個(gè)月；中位的PFS分別為4個(gè)月和3個(gè)月，中位的總體生存期分別為7個(gè)月和9個(gè)月。 中國臨床研究結(jié)果 在一項(xiàng)開放、單臂、多中心研究中評(píng)估了達(dá)沙替尼口服起始劑量為100mg QD用于慢性期CML和起始劑量為70mg BID用于進(jìn)展期CML（加速期、急粒變和急淋變）或Ph+ ALL對(duì)中國患者的安全性和療效。所有患者既往均接受過伊馬替尼治療，且對(duì)伊馬替尼治療耐藥或不耐受。為了提高療效或控制毒性，允許進(jìn)行劑量調(diào)整（見【用法用量】）。 在慢性期患者中，主要療效終點(diǎn)是主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）。在進(jìn)展期CML或Ph+ ALL患者中，主要研究終點(diǎn)是CHR和OHR。此外，還報(bào)告了進(jìn)展期CML或Ph+ ALL患者中的主要血液學(xué)緩解（MaHR）率。研究共入選140例患者，其中121例患者（59例慢性期CML患者，25例加速期CML患者，35例急變期CML患者，2例Ph+ ALL患者）至少接受了1個(gè)達(dá)沙替尼給藥劑量。由于入選的伊馬替尼不耐受患者數(shù)量較少（N=9，6.7%），因此該患者組的結(jié)果沒有單獨(dú)列出，而與伊馬替尼耐藥患者的結(jié)果合并。 共59例患者接受了達(dá)沙替尼100mg QD治療。自診斷至開始治療的中位時(shí)間為46.3個(gè)月（范圍：5.42-214.6）。在78.0%患者中，伊馬替尼的最高劑量為400-600mg/日。除伊馬替尼之外，81.4%患者之前接受過羥基脲或阿那格雷治療，52.5%患者之前接受過干擾素治療。中位治療持續(xù)時(shí)間為19.32個(gè)月（范圍為1.64-29.70個(gè)月）。日平均劑量中值為97.0mg/日，范圍為39.0-140.0mg/日。在12個(gè)月的隨訪期內(nèi)，MCyR率為50.8%，CCyR率為44.1%。達(dá)到MCyR的中位時(shí)間為12.1周。療效結(jié)果見表9。在至少12個(gè)月的隨訪期內(nèi)，30例達(dá)到MCyR的患者中無1例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。大多數(shù)（55例）慢性期CML患者在18個(gè)月隨訪期內(nèi)無疾病進(jìn)展。 共25例加速期CML患者接受了達(dá)沙替尼70mg BID治療。自診斷至開始治療的中位時(shí)間為72.0個(gè)月（范圍：18.04-140.71）。在60.0%患者中，伊馬替尼的最高劑量為400-600mg/日。在40%患者中，伊馬替尼的最高劑量大于600mg/日。除伊馬替尼之外，88%患者之前接受過羥基脲或阿那格雷治療，76%患者之前接受過干擾素治療，52%患者之前接受過除伊馬替尼、羥基脲或阿那格雷或干擾素之外的化療。中位治療持續(xù)時(shí)間為20.99個(gè)月（范圍為3.35-29.60個(gè)月）。日平均劑量中值為116mg/日，范圍為75-195mg/日。在18個(gè)月的隨訪期內(nèi)，CHR率為52.0%，OHR率為92.0%，MaHR率為84.0%。40.0%患者達(dá)到了MCyR，28%患者達(dá)到了CCyR。達(dá)到CHR的中位時(shí)間為16.0周，達(dá)到MaHR的中位時(shí)間為12周。療效結(jié)果見表9。在18個(gè)月的隨訪期內(nèi)，11例達(dá)到CHR的患者中有2例患者在此研究期內(nèi)失去了CHR。大多數(shù)（16例）加速期CML患者在18個(gè)月隨訪期內(nèi)無疾病進(jìn)展。 共37例急變期CML/Ph+ ALL患者接受了達(dá)沙替尼70mg BID治療。自診斷至開始治療的中位時(shí)間為30.4個(gè)月（范圍：4.04-276.96）。在67.6%患者中，伊馬替尼的最高劑量為400-600mg/日。在29.7%患者中，伊馬替尼的最高劑量大于600mg/日。除伊馬替尼之外，81.1%患者之前接受過羥基脲或阿那格雷治療，43.2%患者之前接受過干擾素治療，62.2%患者之前接受過除伊馬替尼、羥基脲或阿那格雷或干擾素之外的化療。中位治療持續(xù)時(shí)間為3.06個(gè)月（范圍為0.30-26.84個(gè)月）。日平均劑量中值為137mg/日，范圍為41-179mg/日。在18個(gè)月的隨訪期內(nèi)，CHR率為16.2%，OHR率為35.1%，MaHR率為29.7%。21.6%患者達(dá)到了MCyR，16.2%患者達(dá)到了CCyR。達(dá)到CHR或MaHR的中位時(shí)間為12周。療效結(jié)果見表10。在最短18個(gè)月的隨訪期內(nèi)，6例達(dá)到CHR的患者中有1例患者在此研究期內(nèi)失去了CHR。急變期CML和Ph+ ALL患者的中位PFS為4.3個(gè)月（2.6-7.4個(gè)月）。 表10：基于中國患者的單臂臨床研究療效a a 粗體數(shù)字是主要終點(diǎn)的結(jié)果。 b 細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的標(biāo)準(zhǔn)：主要血液學(xué)緩解（MaHR）=完全血液學(xué)緩解(CHR) + 無白血病證據(jù)（NEL）。 CHR（慢性期CML）：白細(xì)胞≤規(guī)定的ULN，血小板3，外周血中無原始細(xì)胞或早幼粒細(xì)胞，外周血中幼粒細(xì)胞+晚幼粒細(xì)胞3，血小板≥100,000/mm3，外周血中無原始細(xì)胞或早幼粒細(xì)胞，骨髓原始細(xì)胞≤5%，外周血中幼粒細(xì)胞+晚幼粒細(xì)胞3并且3，或血小板≥20,000/mm3并且≤100,000/mm3。 c 細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的標(biāo)準(zhǔn)：完全（0% Ph+中期）或者部分（]0%-35%）。MCyR（0%-35%）包括完全和部分緩解。 n/a=不適用 CI=置信區(qū)間。
15藥理毒理
藥效學(xué)特點(diǎn) 藥物治療學(xué)分組：蛋白激酶抑制劑，ATC編碼：L01XE06 達(dá)沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin（EPH）受體激酶和PDGFβ受體。達(dá)沙替尼是一種強(qiáng)效的、次納摩爾（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制劑，其在0.6-0.8nM的濃度下具有較強(qiáng)的活性。它與BCR-ABL酶的無活性及有活性構(gòu)型均可結(jié)合。 體外研究中，達(dá)沙替尼在表達(dá)各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細(xì)胞系中具有活性。這些非臨床研究的結(jié)果表明，達(dá)沙替尼可以克服由下列原因?qū)е碌囊榴R替尼耐藥：BCR-ABL過表達(dá)、BCR-ABL激酶區(qū)域突變、激活包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在內(nèi)的其他信號(hào)通道，以及多藥耐藥基因過表達(dá)。此外，達(dá)沙替尼可在次納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶。 在使用鼠CML模型所單獨(dú)進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)中，達(dá)沙替尼能夠防止慢性期CML向急變期的進(jìn)展，同時(shí)延長了荷瘤小鼠（源于生長在不同部位的患者CML細(xì)胞系，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的生存期。 臨床前安全性數(shù)據(jù) 在一系列基于小鼠、大鼠、猴和家兔進(jìn)行的體外和體內(nèi)試驗(yàn)中對(duì)達(dá)沙替尼的非臨床安全性特點(diǎn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。 主要毒性發(fā)生在胃腸道、造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)。在大鼠和猴中發(fā)生的胃腸道毒性為劑量限制性毒性，原因是腸道始終是一個(gè)靶器官。在大鼠中，伴隨著骨髓的變化，紅細(xì)胞指標(biāo)出現(xiàn)了最少至輕度的降低；類似的變化還出現(xiàn)在猴中，但是發(fā)生率更低。發(fā)生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴結(jié)、脾臟和胸腺的淋巴耗竭，以及淋巴器官重量降低。胃腸道、造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)的改變?cè)谕Ｖ怪委熀蠖际强赡娴摹?在治療最多9個(gè)月的猴中發(fā)生的腎臟改變僅限于基礎(chǔ)的腎臟礦化作用的增加。在一項(xiàng)針對(duì)猴的急性、單次口服給藥研究中觀察到皮膚出血，但是在針對(duì)猴或大鼠的重復(fù)給藥研究中未觀察到該現(xiàn)象。在大鼠中，達(dá)沙替尼可在體外抑制血小板聚集并在體內(nèi)延長表皮出血時(shí)間，但是不會(huì)導(dǎo)致自發(fā)性出血。 在應(yīng)用hERG和浦肯野纖維法進(jìn)行的體外達(dá)沙替尼活性分析表明，該藥可能會(huì)延長心室復(fù)極（QT間期）。然而，一項(xiàng)基于猴（清醒狀態(tài)下接受遙測）的單次給藥研究中，QT間期或ECG波形未發(fā)生變化。 達(dá)沙替尼在體外細(xì)菌細(xì)胞分析（Ames試驗(yàn)）中不具有致突變性，同時(shí)，在一項(xiàng)體內(nèi)大鼠微核研究中也不具有遺傳毒性。達(dá)沙替尼在體外對(duì)分裂的中國倉鼠卵巢（CHO）細(xì)胞具有致畸性。 尚未研究達(dá)沙替尼對(duì)男性和女性生育力的影響。然而，在多個(gè)種屬中完成的重復(fù)劑量毒性研究結(jié)果提示，達(dá)沙替尼可能會(huì)潛在地?fù)p害生殖功能和生育力。在雄性動(dòng)物中獲得的作用證據(jù)包括精囊體積減小，分泌下降以及前列腺、精囊和睪丸不成熟。達(dá)沙替尼給藥引起猴子宮炎癥和礦化，以及嚙齒類動(dòng)物的卵巢囊腫和卵巢肥大。 在一項(xiàng)常規(guī)的大鼠生殖力和早期胚胎發(fā)育研究中，達(dá)沙替尼并未影響雄性和雌性大鼠的生殖力，但是在接近人體臨床暴露的劑量水平下導(dǎo)致了胚胎死亡。在胚胎胎兒發(fā)育研究中，達(dá)沙替尼同樣也導(dǎo)致了胚胎死亡，同時(shí)伴有大鼠產(chǎn)仔數(shù)的降低以及大鼠和家兔中胎兒骨骼的改變。這些效應(yīng)均發(fā)生在不會(huì)導(dǎo)致母體毒性的劑量水平下，表明達(dá)沙替尼在著床至器官形成這段時(shí)間內(nèi)是一種選擇性的生殖毒物。 在小鼠中，達(dá)沙替尼可以導(dǎo)致免疫抑制，該效應(yīng)與劑量相關(guān)，且通過劑量降低和/或給藥方案的改變可以有效地處理。在一項(xiàng)針對(duì)小鼠成纖維細(xì)胞的體外中性紅攝取光毒性試驗(yàn)中，達(dá)沙替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠單次口服達(dá)沙替尼，使其暴露達(dá)到最多3倍于人接受推薦的治療劑量（根據(jù)AUC）后的暴露時(shí)，被認(rèn)為在體內(nèi)不具有光毒性。 尚未進(jìn)行針對(duì)達(dá)沙替尼的致癌性研究。
16藥代動(dòng)力學(xué)
基于229例健康成年受試者和106例患者（包括22例中國患者）評(píng)價(jià)了達(dá)沙替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。 達(dá)沙替尼經(jīng)口服后可被快速吸收，在0.5-3小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值濃度?？诜?，在25mg至120mg，每日2次的劑量范圍內(nèi)，平均暴露（AUCτ）的增加大約與劑量的增加呈正比。患者中達(dá)沙替尼的總體平均終末半衰期大約為5-6小時(shí)。 來自健康受試者的數(shù)據(jù)表明，在高脂飲食30分鐘后單次給予100mg的達(dá)沙替尼可使達(dá)沙替尼的平均AUC增加14%。服用達(dá)沙替尼30分鐘前給予低脂飲食可使達(dá)沙替尼的平均AUC增加21%。所觀察到的食物作用并不能代表與臨床相關(guān)的暴露的改變。 在患者中，達(dá)沙替尼具有較大的表觀分布容積（2,505L），表明該藥物可以廣泛地分布于血管外。體外試驗(yàn)表明，達(dá)沙替尼在臨床相關(guān)的濃度下與血漿蛋白結(jié)合率大約為96%。 達(dá)沙替尼在人體被廣泛地代謝，有多個(gè)酶參與了代謝產(chǎn)物的形成。在接受100mg的14C]標(biāo)記的達(dá)沙替尼的健康受試者中，原形達(dá)沙替尼占血漿中循環(huán)放射性的29%。血漿濃度和在體外測定的活性表明，達(dá)沙替尼的代謝產(chǎn)物不太可能在所觀察到的藥物藥理學(xué)活性中發(fā)揮主要作用。CYP3A4是主要負(fù)責(zé)達(dá)沙替尼代謝的酶。 達(dá)沙替尼是CYP3A4的一種較弱的時(shí)間依賴性抑制劑。在臨床相關(guān)的濃度下，達(dá)沙替尼不能抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或2E1。達(dá)沙替尼不是人類CYP酶的誘導(dǎo)劑。 該藥主要通過糞便清除，大部分是以代謝產(chǎn)物的形式。單次口服14C]標(biāo)記的達(dá)沙替尼后，大約89%劑量在10天內(nèi)清除，其中分別有4%和85%放射性從尿液和糞便中回收。原形的達(dá)沙替尼分別占尿液和糞便中劑量的0.1%和19%，其余的劑量為代謝產(chǎn)物。 一項(xiàng)達(dá)沙替尼單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究本品對(duì)肝功能損害的影響，該研究比較了8名中度肝損害受試者接受50mg劑量，5名重度肝損害受試者接受20mg劑量，其劑量相當(dāng)于健康受試者接受70mg劑量。對(duì)于相當(dāng)于調(diào)整劑量為70mg的中度肝損害受試者，其達(dá)沙替尼平均Cmax和的AUC與正常肝功能受試者相比，分別減少了47%和8%。對(duì)于相當(dāng)于調(diào)整劑量為70mg的重度肝損害受試者，其達(dá)沙替尼平均Cmax和的AUC與正常肝功能受試者相比，分別減少了43%和28%（見【用法用量】和【注意事項(xiàng)】）。 達(dá)沙替尼及其代謝產(chǎn)物很少通過腎臟清除。