| 中文名 | 伏立康唑片 |
| 英文名 | Voriconazole Tablets/Vfend |
| 規(guī)格 | 0.2g |
| 劑型 | 片劑 |
其它伏立康唑片相關(guān)介紹:
1成份
本品主要成份：伏立康唑，其化學(xué)名稱為（2R，3S）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（5-氟基-4-嘧啶）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇
化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
分子式：C H F N O
分子量：349.31
2性狀
白色至類白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色或類白色。
50mg 片劑：圓形片劑，一面有“Pfizer ”字樣刻痕，另一面有“VOR50”字樣刻痕。
200mg 片劑：膠囊形片劑，一面有“Pfizer”字樣刻痕，另一面有“VOR200”字樣刻痕。
3適應(yīng)癥
本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應(yīng)癥如下：
治療侵襲性曲霉病。
治療對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。
治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。
本品應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的感染。
4規(guī)格
50mg 薄膜衣片；
200mg 薄膜衣片。
5用法用量
伏立康唑薄膜衣片應(yīng)至少在飯前1 小時(shí)或者飯后1 小時(shí)后服用。
使用伏立康唑治療前或治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)，如存在低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥等電解質(zhì)紊亂應(yīng)予以糾正（參見【注意事項(xiàng)】）。
本品另有規(guī)格為200mg 注射用無(wú)菌粉末和40mg/ml 干混懸劑。
成人用藥
無(wú)論是靜脈滴注或是口服給藥，首次給藥時(shí)第一天均應(yīng)給予負(fù)荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度。由于口服片劑的生物利用度很高（96%），所以在有臨床指征時(shí)靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。
詳細(xì)劑量見下表
口 服
患者體重≥40kg 患者體重＜40kg
負(fù)荷劑量（第1個(gè)24小時(shí)） 每12小時(shí)給藥1次，每次0.4g 每12小時(shí)給藥1次，每次0.2g
（適用于第1個(gè)24小時(shí)） （適用于第1個(gè)24小時(shí)）
維持劑量（開始用藥24小時(shí)后） 每日給藥2次，每次0.2g 每日給藥2次，每次0.1g
靜脈滴注
負(fù)荷劑量（第1個(gè)24小時(shí)） 每12小時(shí)給藥1次，每次6mg/kg（適用于第1個(gè)24小時(shí)）
維持劑量（開始用藥24小時(shí)后） 每日給藥2次，每次4mg/kg
序貫療法
靜脈滴注和口服給藥尚可以進(jìn)行序貫治療，此時(shí)口服給藥無(wú)需給予負(fù)荷劑量，因?yàn)榇饲办o脈滴注給藥已經(jīng)使伏立康唑血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。推薦劑量如下：
負(fù)荷劑量（第1個(gè)24小時(shí)） 每12小時(shí)靜脈滴注1次，每次6mg/kg（適用于第1個(gè)24小時(shí)）
維持劑量（開始用藥24小時(shí)后） 靜脈滴注 口服*
4mg/kg 0.2g
每12小時(shí)給藥1次 每12小時(shí)給藥1次
注：*口服維持劑量：體重≥40kg者，每12小時(shí)1次，每次200mg；體重療程 療程視患者用藥后的臨床和微生物學(xué)反應(yīng)而定。靜脈用藥的療程不宜超過(guò)6個(gè)月。
劑量調(diào)整 在使用本品治療過(guò)程中，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其潛在的不良反應(yīng)，并根據(jù)患者具體情況及時(shí)調(diào)整藥物方案，參見【不良反應(yīng)】和【注意事項(xiàng)】。
口服給藥：如果患者治療反應(yīng)欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次，每次300mg；體重小于40kg的患者劑量調(diào)整為每日2次，每次150mg。
如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50mg，逐漸減到每日2次，每次200mg(體重小于40kg的患者減到每日2次，每次100mg)。
與苯妥英合用時(shí)，伏立康唑的口服維持劑量應(yīng)從200mg 每日兩次，增加到400mg 每日兩次（體重小于40kg 的患者劑量應(yīng)100mg 每日兩次，增加到200mg 每日兩次）。參見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】。
與依非韋倫合用時(shí)，伏立康唑的維持劑量應(yīng)當(dāng)增加到400 mg，每12 小時(shí)1 次，依非韋倫的劑量應(yīng)當(dāng)減少50 %，即減少到300 mg 每日1 次。停用伏立康唑治療的時(shí)候，依非韋倫應(yīng)當(dāng)恢復(fù)到其最初的劑量。參見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】。
老年人用藥
老年人應(yīng)用本品時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。參見【藥代動(dòng)力學(xué)】。
腎功能損害者用藥
腎功能損害對(duì)本品口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。因此，輕度至重度腎功能損害的患者應(yīng)用本品均無(wú)需調(diào)整劑量。參見【藥代動(dòng)力學(xué)】。
伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4 小時(shí)血液透析清除的藥量有限，不必因此調(diào)整劑量。
肝功能損害者用藥
急性肝損害者（谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT/GOT和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST/GST增高）無(wú)需調(diào)整劑量，但應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能以觀察是否進(jìn)一步升高。
建議輕度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A和B）伏立康唑的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。
目前尚無(wú)重度肝硬化者（Child-Pugh C）應(yīng)用本品的研究。
有報(bào)道本品與肝功能試驗(yàn)異常增高和肝損害的體征（如黃疸）有關(guān)，因此嚴(yán)重肝功能減退的患者應(yīng)用本品時(shí)必須權(quán)衡利弊。肝功能減退的患者應(yīng)用本品時(shí)必須密切監(jiān)測(cè)藥物毒性。參見【不良反應(yīng)】。
兒童用藥
因?yàn)榘踩院陀行詳?shù)據(jù)尚不充分，不推薦2 歲以下兒童使用本品。（參見【不良反應(yīng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）
2 歲到過(guò)敏反應(yīng)：已知對(duì)其他唑類藥物過(guò)敏者慎用本品(參見【不良反應(yīng)】)。
心血管系統(tǒng)：包括伏立康唑在內(nèi)的一些唑類藥物與QT 間期延長(zhǎng)有關(guān)。已有報(bào)道極少數(shù)使用本品的患者發(fā)生了心律失常（包括室性心律失常，如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速）、心臟驟停和猝死。這些患者通常伴有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，并伴有多種危險(xiǎn)因素，例如曾經(jīng)接受過(guò)的化療具有心臟毒性、心肌病、低鉀血癥或同時(shí)使用其他可能會(huì)誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的藥物。因此在伴有心律失常危險(xiǎn)因素的患者中需慎用伏立康唑，例如：
·先天性或獲得性QT 間期延長(zhǎng)
·心肌病，特別是存在心力衰竭者
·竇性心動(dòng)過(guò)緩
·有癥狀的心律失常
·同時(shí)使用已知能延長(zhǎng)QT 間期的藥物。在使用伏立康唑治療前或治療期間應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)，如存在低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥等電解質(zhì)紊亂則應(yīng)糾正（參見【用法用量】）。
一項(xiàng)研究表明：?jiǎn)未谓o予健康志愿者相當(dāng)于4 倍常規(guī)劑量的伏立康唑，未發(fā)現(xiàn)有受試者Q-T 間期超過(guò)500 毫秒這一潛在臨床相關(guān)的閾值（參見【藥理毒理】）。
肝毒性：在臨床研究中，伏立康唑治療組中嚴(yán)重的肝臟不良反應(yīng)并不常見（包括肝炎，膽汁瘀積和致死性的暴發(fā)性肝衰竭）。肝毒性反應(yīng)的病例主要發(fā)生在伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。ㄖ饕獮閻盒匝翰。┑幕颊咧?。一過(guò)性肝臟反應(yīng)，包括肝炎和黃疸，可以發(fā)生在無(wú)其他確定危險(xiǎn)因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能恢復(fù)。
監(jiān)測(cè)肝功能：患者在伏立康唑治療初以及在治療中發(fā)生肝功能異常時(shí)均必須常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能，以防發(fā)生更嚴(yán)重的肝臟損害。監(jiān)測(cè)應(yīng)包括肝功能的實(shí)驗(yàn)室檢查（特別是肝功能化驗(yàn)和膽紅素）。如果臨床癥狀體征與肝病發(fā)展相一致，應(yīng)該考慮停藥。在兒童和成年人中均需進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)。
視覺障礙：療程超過(guò)28 天時(shí)伏立康唑?qū)σ曈X功能的影響尚不清楚。如果連續(xù)治療超過(guò)28天，需監(jiān)測(cè)視覺功能，包括視敏度、視力范圍以及色覺。（參見【注意事項(xiàng)】和【不良反應(yīng)】。
腎臟的不良事件：有報(bào)道重癥患者應(yīng)用本品時(shí)可能發(fā)生急性腎衰竭。接受伏立康唑治療的患者有可能也同時(shí)合用具有腎毒性的藥物或合并造成腎功能減退的其它疾病。（參見【不良反應(yīng)】)。
監(jiān)測(cè)腎功能：應(yīng)用本品時(shí)需要監(jiān)測(cè)腎功能，其中包括實(shí)驗(yàn)室檢查，特別是血肌酐值。
監(jiān)測(cè)胰腺功能：具有急性胰腺炎高危因素（如最近接受過(guò)化療，造血干細(xì)胞移植）的患者尤其是兒童在接受威凡治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)胰腺功能。臨床可以考慮監(jiān)測(cè)血清淀粉酶或脂肪酶。
皮膚不良事件：在治療中罕有發(fā)生剝落性的皮膚反應(yīng)者，如Stevens-Johnson 綜合癥。如果患者出現(xiàn)皮疹需嚴(yán)密觀察，若皮損加重，則必須停藥。另外本品可導(dǎo)致光過(guò)敏皮膚反應(yīng)，特別是在長(zhǎng)期治療時(shí)。建議告知患者在應(yīng)用本品治療時(shí)應(yīng)避免陽(yáng)光照射。
此外，伏立康唑與光毒性和假性卟啉癥有關(guān)。建議患者在伏立康唑治療期間避免強(qiáng)烈或長(zhǎng)時(shí)間的日光直射，并且適當(dāng)使用防護(hù)服和防曬霜等措施。在存在光毒性和其他危險(xiǎn)因素（包括免疫抑制）的患者中，已有伏立康唑長(zhǎng)期治療患者發(fā)生皮膚鱗狀細(xì)胞癌的報(bào)道。因此醫(yī)生應(yīng)該考慮是否有必要限制伏立康唑的暴露量（見【用法用量】和【臨床試驗(yàn)】（療程））。如果患者發(fā)生與鱗狀細(xì)胞癌表現(xiàn)一致的皮膚損害，應(yīng)該考慮停用伏立康唑。
兒科用藥：本品在2 歲以下兒童中的安全性和有效性尚未建立（參見【不良反應(yīng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。伏立康唑適用于年齡≥2 歲的兒童患者。兒童和成年人均需監(jiān)測(cè)肝功能。吸收不良和體重特別低的2 歲到苯妥英（CYP2C9 底物和強(qiáng)CYP450 誘導(dǎo)劑）：本品應(yīng)盡量避免與苯妥英合用，權(quán)衡利弊后必須同時(shí)應(yīng)用時(shí)，建議密切監(jiān)測(cè)苯妥英的濃度（參見【藥物相互作用】）。
美沙酮(CYP3A4 底物)： 當(dāng)與伏立康唑合用時(shí)，需要密切監(jiān)測(cè)美沙酮的不良事件和毒性，包括QTc 間期延長(zhǎng)，因?yàn)榕c伏立康唑合用時(shí)，美沙酮的血藥濃度會(huì)升高。可能需要降低美沙酮?jiǎng)┝浚▍⒁姟舅幬锵嗷プ饔谩浚?
短效阿片類藥物（CYP3A4 的底物）：與伏立康唑合用時(shí)，應(yīng)考慮減少阿芬太尼，芬太尼和其它與其結(jié)構(gòu)類似并經(jīng)CYP3A4 代謝的短效阿片類藥物（如舒芬太尼）的劑量。（參見【藥物相互作用】）。當(dāng)阿芬太尼與伏立康唑合用時(shí)，其半衰期延長(zhǎng)4 倍，一項(xiàng)獨(dú)立研究顯示，與伏立康唑合用可使芬太尼的平均AUC 0-∞升高，因此有必要密切監(jiān)測(cè)阿片類藥物相關(guān)的不良事件（包括延長(zhǎng)其呼吸監(jiān)護(hù)期）。
長(zhǎng)效阿片類藥物（CYP3A4 底物）：與伏立康唑合用時(shí)，應(yīng)考慮降低羥考酮和其他通過(guò)CYP3A4 代謝的長(zhǎng)效阿片類藥物（如氫可酮）的劑量，并密切監(jiān)測(cè)阿片類藥物相關(guān)的不良事件（參見【藥物相互作用】）。
氟康唑（CYP2C9, CYP2C19 和CYP3A4 抑制劑）：健康人群口服伏立康唑與口服氟康唑合用時(shí)，伏立康唑的Cmax 和AUCτ 顯著增加。降低伏立康唑和氟康唑劑量或給藥頻率以消除該影響的方法尚未建立。在使用氟康唑后續(xù)貫使用伏立康唑時(shí)，建議監(jiān)測(cè)伏立康唑相關(guān)的不良事件（參見【藥物相互作用】）。
利托那韋（強(qiáng)CYP450 誘導(dǎo)劑；CYP3A4 抑制劑和底物）伏立康唑應(yīng)當(dāng)避免與低劑量利托那韋(100mg 每日2 次)合用，除非利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估證明應(yīng)該使用伏立康唑。(參見【藥物相互作用】，與高劑量合用參見【禁忌】)。
依非韋倫（CYP450 誘導(dǎo)劑；CYP3A4 抑制劑和底物）：伏立康唑與依非韋倫合用時(shí)，伏立康唑的劑量應(yīng)當(dāng)增加到400 mg 每12 小時(shí)1 次，依非韋倫的劑量應(yīng)當(dāng)減少到300 mg 每24小時(shí)1 次（參見【用法用量】和【藥物相互作用】）。
依維莫司（CYP3A4 底物，P-gp 底物）：不推薦伏立康唑聯(lián)合使用依維莫司，伏立康唑可能會(huì)顯著增加依維莫司的藥物濃度，目前由于數(shù)據(jù)不足，尚無(wú)針對(duì)聯(lián)合使用情況下的劑量推薦（參見【藥物相互作用】）。
孕婦：伏立康唑應(yīng)用于孕婦時(shí)可導(dǎo)致胎兒損害。除非獲益明顯超過(guò)對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)，否則不應(yīng)在孕期使用。尚未在孕婦中進(jìn)行充分的對(duì)照研究。
如果孕期使用本品，或者患者在使用本品期間懷孕，應(yīng)對(duì)患者告知對(duì)胎兒的潛在危害。
動(dòng)物研究數(shù)據(jù)
生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2 計(jì)算，相當(dāng)于0.3 倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑?qū)Υ笫笥兄禄饔茫窳?、腎積水/輸尿管積水）。在100mg/kg（6 倍維持劑量）的劑量下，伏立康唑?qū)ν米泳哂信咛ザ拘?。?duì)大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數(shù)肋骨的骨化減弱、胸骨節(jié)異常和輸尿管/腎盂擴(kuò)張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg 劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時(shí)間延長(zhǎng)，難產(chǎn)，導(dǎo)致圍產(chǎn)期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兒體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點(diǎn)增多。
半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜應(yīng)用本品。
骨骼不良事件：在長(zhǎng)期接受伏立康唑治療后，有出現(xiàn)氟中毒和骨膜炎的報(bào)道。如果患者出現(xiàn)與氟中毒或骨膜炎表現(xiàn)一致的骨骼疼痛和影像學(xué)表現(xiàn)，應(yīng)停用伏立康唑（參見【不良反應(yīng)】）。
實(shí)驗(yàn)室檢查：使用伏立康唑前應(yīng)糾正電解質(zhì)紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期間需要監(jiān)測(cè)患者的腎功能（主要為血肌酐）和肝功能（主要為肝功能檢查和膽紅素）。
肝功能損害的患者：
建議輕度到中度肝硬化者（Child-Pugh A 和B）伏立康唑的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。
目前尚無(wú)伏立康唑應(yīng)用于重度肝硬化者（Child-Pugh C）的研究。有報(bào)道伏立康唑與肝功能檢查異常和肝損害臨床體征，如黃疸有關(guān)。因此嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)用本品時(shí)必須權(quán)衡利弊，并密切監(jiān)測(cè)藥物的毒性反應(yīng)。
腎功能損害的患者：中度到嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器的能力有一定影響。本品可能會(huì)引起一過(guò)性的、可逆性的視覺改變，包括視力模糊、視覺改變、視覺增強(qiáng)和/或畏光?；颊叱霈F(xiàn)上述癥狀時(shí)必須避免從事有危險(xiǎn)的工作，例如駕駛或操作機(jī)器。
9孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦
目前伏立康唑在孕婦中的應(yīng)用尚無(wú)足夠資料。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示本品有生殖毒性（參見臨床前安全性資料），但對(duì)人體的潛在危險(xiǎn)性尚未確定。
伏立康唑不宜用于孕婦，除非對(duì)母親的益處顯著大于對(duì)胎兒的潛在毒性。
育齡期婦女
育齡期婦女應(yīng)用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。
哺乳期婦女
尚無(wú)伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。
10兒童用藥
在245 例2 歲到：禁止本品在標(biāo)準(zhǔn)劑量下與標(biāo)準(zhǔn)劑量的依法韋倫同時(shí)應(yīng)用。在健康志愿者中，依非韋倫（400mg口服一天一次）穩(wěn)態(tài)時(shí)，使伏立康唑穩(wěn)態(tài)Cmax 和AUC 分別平均降低61% 和77%。同一研究中，伏立康唑穩(wěn)態(tài)時(shí)，使健康志愿者中依非韋倫的穩(wěn)態(tài)Cmax 和AUC 分別平均增加38%和44%。
在一項(xiàng)單獨(dú)的在健康受試者進(jìn)行的研究中，合用伏立康唑300mg BID 和低劑量依非韋倫（300mg 每日1 次）未能得到足夠的伏立康唑暴露量。
健康受試者中伏立康唑400 mg 每日2 次與依非韋倫300 mg 口服每日1 次合用后，與伏立康唑200 mg 每日2 次單用相比，伏立康唑的AUC 降低7 %，Cmax 升高23 %。與依非韋倫600 mg 每日1 次單用相比，伏立康唑400 mg 每日2 次與其合用后依非韋倫的AUC 升高17 %，Cmax 相等。這些差異沒有臨床意義。
伏立康唑與依非韋倫合用時(shí)，伏立康唑的維持劑量應(yīng)當(dāng)增加到400 mg 每日2 次，依非韋倫的劑量應(yīng)當(dāng)降低50 %，即減少到300 mg 每日1 次（參見【用法用量】）。停用伏立康唑治療的時(shí)候，依非韋倫應(yīng)當(dāng)恢復(fù)到其最初的劑量。
非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）（CYP3A4 底物，CYP3A4 抑制劑或CYP450 誘導(dǎo)劑）：體外研究顯示地拉韋啶（delavird）可抑制伏立康唑代謝。雖然未經(jīng)研究，奈韋拉平也可能誘導(dǎo)伏立康唑代謝。體內(nèi)研究證明伏立康唑抑制依非韋倫的代謝。同時(shí)伏立康唑也可能抑制依非韋倫以外的其它NNRTI 的代謝。兩者合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物的療效和/或毒性。當(dāng)伏立康唑與依非韋倫合用時(shí)需要調(diào)整劑量（參見【用法用量】和【注意事項(xiàng)】）。
本品禁止與利福平，卡馬西平和苯巴比妥合用，后者可以顯著降低本品的血濃度。
本品不可與麥角生物堿類藥物(麥角胺，二氫麥角胺)合用。麥角生物堿類為CYP 3A4的底物，二者合用后麥角類藥物的血藥濃度增高可導(dǎo)致麥角中毒。
西羅莫司與伏立康唑合用時(shí)，前者的血濃度可能顯著增高，因此這兩種藥物不可同時(shí)應(yīng)用。
本品禁止與利托那韋(每次400 mg，每12小時(shí)1次)合用。健康受試者同時(shí)應(yīng)用利托那韋(每次400 mg，每12小時(shí)1次)與伏立康唑，伏立康唑的血藥濃度顯著降低。利托那韋每次100 mg，每12小時(shí)一次用于抑制CYP3A，從而使其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物濃度增高，但這種給藥方案對(duì)伏立康唑濃度的影響尚無(wú)研究。
本品禁止與依法韋倫同時(shí)應(yīng)用。二者同時(shí)應(yīng)用時(shí)，伏立康唑血藥濃度顯著降低，依法韋倫的血藥濃度則顯著增高。
本品禁止與利福布丁同時(shí)應(yīng)用。二者合用，伏立康唑血藥濃度顯著降低，利福布丁的血藥濃度則顯著增高。
除非特別注明，藥物相互作用的研究系在健康男性志愿者中進(jìn)行。采用多劑量的給藥方法，每次口服200 mg，每日2次，直到達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。這些研究結(jié)果對(duì)于其他人群和其他給藥途徑亦有參考意義。
本節(jié)闡述了其他藥物對(duì)于伏立康唑的影響，伏立康唑?qū)ζ渌幬锏挠绊懸约皟伤庨g的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列順序闡述 ：禁止合用 ；合用時(shí)需要調(diào)整劑量并進(jìn)行密切的臨床和/或生物學(xué)監(jiān)測(cè) ；最后是無(wú)明顯藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，但可能對(duì)臨床治療有益。
其他藥物對(duì)伏立康唑的影響 伏立康唑通過(guò)細(xì)胞色素P450同工酶代謝，包括CYP 2C19，CYP 2C9和CYP 3A4。這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑可以分別增高或降低伏立康唑的血藥濃度。
利福平(CYP450誘導(dǎo)劑)：與利福平(每日1次，每次600 mg)合用，伏立康唑的C (血藥峰濃度)和AUC(給藥間期的藥時(shí)曲線下面積)分別降低93%和96%。因此禁止本品與利福平合用。
卡馬西平和苯巴比妥(潛在的CYP450誘導(dǎo)劑)：盡管未經(jīng)研究，卡馬西平和苯巴比妥可能會(huì)顯著降低伏立康唑的血藥濃度，因此禁止本品與這兩種藥物合用。
西米替丁(非特異性的CYP450抑制劑，并可增高胃酸的pH值) ：與西米替丁(每日2次，每次400 mg)合用時(shí)，伏立康唑的C 和AUC分別增高18%和23%。兩者合用無(wú)需調(diào)整本品劑量。
雷尼替丁(增高胃酸pH值) ：雷尼替丁(每日2次，每次150 mg)對(duì)伏立康唑的C 和AUC無(wú)顯著影響。
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 ：紅霉素(CYP 3A4抑制劑，每日2次，每次1 g)和阿奇霉素(每日1次，每次500 mg)對(duì)伏立康唑的C 和AUC無(wú)顯著影響。
伏立康唑?qū)ζ渌幬锏挠绊?伏立康唑抑制細(xì)胞色素 P450同工酶的活性，包括CYP 2C19，CYP 2C9和CYP 3A4。因此本品可能會(huì)使那些通過(guò)CYP45O同工酶代謝的藥物血濃度增高。
特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和奎尼丁(CYP 3A4底物) ：盡管未經(jīng)研究，伏立康唑禁止與特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特或奎尼丁合用。因?yàn)楸酒房墒股鲜鏊幬锏难帩舛仍龈?，從而?dǎo)致Q-T間期延長(zhǎng)，并且偶可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速。
西羅莫司(CYP 3A4 底物) ：與伏立康唑合用時(shí)西羅莫司(單劑2 g)的C 和AUC分別增高556%和1014%。因此禁止這兩種藥物合用。
麥角生物堿(CYP 3A4底物) ：雖然未經(jīng)研究，麥角生物堿(麥角胺和二氫麥角胺)與伏立康唑合用時(shí)血藥濃度可能增高，從而發(fā)生麥角中毒。因此禁止伏立康唑與麥角生物堿合用。
環(huán)孢素(CYP 3A4底物) ：在病情穩(wěn)定的腎移植患者中，伏立康唑可使環(huán)孢素的C 和AUC至少分別增高13%和70%。當(dāng)已經(jīng)接受環(huán)孢素治療的患者開始應(yīng)用本品時(shí)，建議其環(huán)孢素的劑量減半，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的血藥濃度。環(huán)孢素濃度的增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的濃度，如有需要可增大環(huán)孢素的劑量。
他克莫司(CYP 3A4底物) ：與伏立康唑合用時(shí)他克莫司(單劑0.1 mg/kg)的C 和AUC分別增高117%和221%。當(dāng)已經(jīng)接受他克莫司治療的患者開始使用本品治療時(shí)，建議他克莫司的劑量減至原來(lái)劑量的1/3，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血濃度。他克莫司濃度增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)他克莫司的濃度，如有需要可增大他克莫司劑量。
口服抗凝劑 ：華法令(CYP 2C9底物) ：伏立康唑(每日2次，每次300 mg)與華法令(單劑30 mg)合用，凝血酶原時(shí)間最多可延長(zhǎng)93%。因此當(dāng)二者合用時(shí)，建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。
其他口服抗凝劑，如苯丙羥基香豆素和醋硝香豆素(CYP 2C9和CYP 3A4底物) ：雖然未經(jīng)研究，香豆素類與伏立康唑合用時(shí)香豆素血濃度可能增高，從而延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間。如果患者同時(shí)應(yīng)用伏立康唑和香豆素制劑，需要密切監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，并據(jù)此調(diào)整抗凝劑的劑量。
磺脲類 (CYP 2C9的底物) ：雖然未進(jìn)行研究，同時(shí)應(yīng)用時(shí)伏立康唑可能增高磺脲類藥物的血藥濃度(如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲)，從而引起低血糖癥。因此兩者合用時(shí)建議密切監(jiān)測(cè)血糖。
他汀類(CYP 3A4的底物) ：雖然未經(jīng)臨床研究，體外試驗(yàn)(人肝微粒體)已證明伏立康唑?qū)β宸ニ〉拇x有抑制作用。因此，伏立康唑與他汀類合用可能會(huì)使通過(guò)CYP3A4代謝的他汀類藥物血藥濃度增高。他汀類藥物的血藥濃度增高可能引起橫紋肌溶解，建議兩者合用時(shí)他汀類的劑量應(yīng)予調(diào)整。
苯二氮?類(CYP 3A4底物)：盡管未經(jīng)臨床研究，伏立康唑在體外(肝微粒體)已顯示對(duì)咪達(dá)唑侖的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑可能使經(jīng)CYP 3A4代謝的苯二氮?類藥物(咪噠唑侖和三唑侖)血藥濃度增高，鎮(zhèn)靜作用時(shí)間延長(zhǎng)。建議兩藥合用時(shí)調(diào)整苯二氮?類藥物的劑量。
長(zhǎng)春花生物堿(CYP 3A4底物) ：雖然未經(jīng)研究，與伏立康唑合用，長(zhǎng)春花生物堿(長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春花堿)的血藥濃度仍有增高可能，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。
強(qiáng)的松(CYP 3A4底物) ：與伏立康唑合用時(shí)強(qiáng)的松(單劑60 mg)的C 和AUC分別增高11%和34%。兩者合用時(shí)均無(wú)需調(diào)整劑量。
地高辛(P-糖蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)) ：伏立康唑?qū)Φ馗咝?每日1次，每次0.25 mg)的C 和AUC無(wú)顯著影響。
麥考酚酸(UDP-葡萄糖醛?；D(zhuǎn)移酶底物) ：伏立康唑?qū)溈挤铀?1 g單劑)的C 和AUCτ無(wú)顯著影響。
兩藥相互作用 苯妥英(CYP 2C9底物和CYP 450的強(qiáng)誘導(dǎo)劑) ：應(yīng)盡量避免同時(shí)應(yīng)用苯妥英和伏立康唑，除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊。
苯妥英每日1次，每次300 mg，可使伏立康唑的C 和AUC分別降低49%和69% ；伏立康唑每日2次，每次400 mg(參見“用法用量”)，可使苯妥英(每日1次，每次300 mg)的C 和AUC分別增高67%和81%。因此兩者合用時(shí)，建議密切監(jiān)測(cè)苯妥英的血濃度。
與苯妥英合用時(shí)，需要適當(dāng)調(diào)整伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，伏立康唑的劑量從每日2次，每次200 mg，調(diào)整為每日2次，每次400 mg ；如患者體重小于40 kg，則劑量從每日2次，每次100 mg增高至每日2次，每次200 mg。如為靜脈滴注，劑量調(diào)整為每日2次，每次5 mg/kg。參見“用法用量”。
利福布丁(CYP 450誘導(dǎo)劑) ：應(yīng)盡量避免利福布丁和伏立康唑合用，除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊。
同時(shí)應(yīng)用利福布丁(每日1次，每次300 mg)和伏立康唑(每日2次，每次200 mg)，伏立康唑的C 和AUC分別降低69%和78%。伏立康唑每日給藥2次，每次350 mg，與利福布丁合用，其C 和AUC分別為單獨(dú)用藥(每日2次，每次200 mg)時(shí)的96%和68%。伏立康唑每日給藥2次，每次400 mg，與利福布丁合用，其C 和AUC分別較單獨(dú)用藥(每日2次，每次200 mg)時(shí)高104%和87% ；同時(shí)利福布丁的C 和AUC分別增高了195%和331%。
利福布丁與伏立康唑同時(shí)應(yīng)用時(shí)，建議增加伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，劑量從每日2次，每次200 mg，調(diào)整為每日2次，每次350 mg ；如患者體重小于40 kg，則劑量從每日2次，每次100 mg增高至每日2次，每次200 mg。如為靜脈滴注，劑量調(diào)整為每日2次，每次5 mg/kg。并監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和利福布丁的不良事件(如葡萄膜炎)。
奧美拉唑(CYP 2C19抑制劑，CYP 2C19 和CYP 3A4 底物) ：與奧美拉唑(每日單劑40 mg)同時(shí)應(yīng)用時(shí)，伏立康唑的C 和AUC分別增高15%和41%。無(wú)需調(diào)整伏立康唑的劑量。
與伏立康唑合用時(shí)奧美拉唑的C 和AUC分別增高116%和280%。因此當(dāng)正在服用奧美拉唑者開始服用伏立康唑時(shí)，建議將奧美拉唑的劑量減半。
伏立康唑?qū)τ谄渌鳛镃YP 2C19底物的質(zhì)子泵抑制劑類藥物的代謝也有抑制作用。
茚地那韋：(CYP 3A4底物和抑制劑)：同時(shí)應(yīng)用茚地那韋(每日3次，每次800 mg)和伏立康唑，伏立康唑的C 、C (血藥谷濃度)和AUC，以及茚地那韋的C 和AUC均未受到顯著影響。
其他HIV蛋白酶抑制劑(CYP 3A4抑制劑) ：體外研究提示伏立康唑?qū)IV蛋白酶抑制劑(如沙奎那韋、安潑那韋和奈非那韋)的代謝有抑制作用，同時(shí)蛋白酶抑制劑也可抑制伏立康唑的代謝。但僅通過(guò)體外研究的結(jié)果無(wú)法預(yù)測(cè)兩者合用后在人體內(nèi)的情況。因此同時(shí)應(yīng)用這兩種藥物時(shí)須監(jiān)測(cè)藥物的療效和/或毒性。
非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI，CYP 3A4底物，CYP 3A4抑制劑或CYP 450誘導(dǎo)劑) ：體外研究顯示地拉韋啶和依非韋倫可抑制伏立康唑代謝。雖然未經(jīng)研究，依非韋倫和奈韋拉平可能誘導(dǎo)伏立康唑代謝，同時(shí)伏立康唑也可能抑制NNRTI 的代謝。由于缺乏體內(nèi)研究，兩者合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物的療效和/或毒性。
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13藥物過(guò)量
在臨床試驗(yàn)中有3 例兒科患者意外發(fā)生藥物過(guò)量。這些患者接受了5 倍于靜脈推薦劑量的伏立康唑，其中有1 例為持續(xù)10 分鐘的畏光不良事件。
目前尚無(wú)伏立康唑的解毒劑。
伏立康唑可通過(guò)血液透析清除，清除率為121ml/min ，賦形劑SBECD 在血液透析的清除率為55ml/min。所以當(dāng)藥物過(guò)量時(shí)血液透析有助于將伏立康唑和SBECO 從體內(nèi)清除。
14臨床試驗(yàn)
在本節(jié)中，臨床療效評(píng)定為治愈和好轉(zhuǎn)者均統(tǒng)計(jì)為有效。
曲霉菌感染——伏立康唑在預(yù)后差的曲霉菌病患者中的療效
體外伏立康唑?qū)η咕鷮倬哂袣⒕饔?。在一?xiàng)開放、隨機(jī)、多中心的研究中，比較了伏立康唑和兩性霉素B在277例免疫功能減退的急性侵襲性曲霉病患者中的療效和生存受益，療程為12周。治療組和對(duì)照組的總有效率分別為53%和31%（基線時(shí)異常的癥狀體征以及影像學(xué)/支氣管鏡檢查完全或部分恢復(fù)正常）。治療組較對(duì)照組84日生存率顯著為高。此外，伏立康唑在死亡時(shí)間和因毒性停藥的時(shí)間方面均有顯著優(yōu)勢(shì)，這種優(yōu)勢(shì)具有顯著的臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
這項(xiàng)研究證實(shí)了早些時(shí)候的一項(xiàng)前瞻性研究的結(jié)果。后者的研究對(duì)象為伴有預(yù)后不良危險(xiǎn)因素的患者，包括移植物抗宿主病，特別是顱內(nèi)感染（通常死亡率為100%）患者，經(jīng)本品治療后獲得了良好效果。
本項(xiàng)研究包括了伴有骨髓移植、實(shí)體器官移植、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、癌癥或者艾滋病等基礎(chǔ)疾病患者的腦部、竇、肺部曲霉病和播散性曲霉病。
非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥
一項(xiàng)開放、對(duì)照研究，以二性霉素B 繼予氟康唑的序貫療法為對(duì)照，證實(shí)了伏立康唑作為念珠菌血癥初始治療的有效性。該研究納入370 例證實(shí)為念珠菌血癥的非中性粒細(xì)胞減少患者（年齡12 歲以上），其中248 例接受伏立康唑治療。9 例伏立康唑組和5 例二性霉素B繼予氟康唑序貫組的患者，同時(shí)還存在經(jīng)真菌學(xué)證實(shí)的深部組織感染。該研究排除了腎功能衰竭的患者。兩組中位治療時(shí)間均為15 天。主要分析中，“治療有效”由對(duì)給藥方案處于盲態(tài)的數(shù)據(jù)審核委員會(huì)（DRC）進(jìn)行評(píng)價(jià)，“治療有效”定義為：治療結(jié)束后（EOT）12 周時(shí)，所有感染癥狀和體征緩解/改善，同時(shí)念珠菌從血液里和感染的深部組織清除。EOT 后12 周沒有接受評(píng)價(jià)的患者視為治療失敗。該分析示兩治療組均有41％的患者治療有效。
次要分析采用最近一個(gè)可評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)(即：EOT, 或EOT 后2, 6, 或12 周)的DRC 評(píng)價(jià)結(jié)果，伏立康唑與二性霉素B 繼予氟康唑序貫治療的成功率分別為65%和71%。對(duì)于不同時(shí)間點(diǎn)的研究者評(píng)價(jià)的有效率結(jié)果列于下表：
對(duì)于此適應(yīng)癥，尚無(wú)12 歲以下兒童的資料。
嚴(yán)重的難治性念珠菌感染
本項(xiàng)研究包括有55例嚴(yán)重的難治性念珠菌感染患者（包括念珠菌血癥、播散性和其它侵襲性念珠菌?。@些患者以前已經(jīng)過(guò)抗真菌治療，特別是氟康唑，但均無(wú)效。經(jīng)伏立康唑治療后有效者24例（15例治愈，9例好轉(zhuǎn)）。對(duì)氟康唑耐藥的非白念珠菌菌株感染者中，3/3的克柔念珠菌（治愈）和6/8的光滑念珠菌（5例治愈和1例好轉(zhuǎn)）感染治療有效。有限的藥敏資料也支持了臨床療效。
足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染
伏立康唑?qū)σ韵潞币姷恼婢腥居行В?
足放線病菌屬：伏立康唑治療組中，28例尖端足分支霉菌感染患者中治療有效者16例（6例治愈，10例好轉(zhuǎn)）；7例多育足分支霉感染患者中2例治療有效（均為好轉(zhuǎn)）。此外，3例混合（1種以上病原菌，其中包括足放線病菌屬）感染者中1例治療有效。
鐮刀菌屬：伏立康唑治療組17例患者，7例有效（3例治愈，4例好轉(zhuǎn)）。這7例患者中，3例為眼感染，1例為竇感染，3例為播散性感染。另有4例患者為包括珠鐮孢菌屬在內(nèi)的混合感染，其中2例治療有效。
上述罕見病原菌感染中，大多數(shù)患者對(duì)原有的抗真菌治療無(wú)效或不能耐受。
確診或臨床診斷嚴(yán)重侵襲性真菌感染的中國(guó)患者的療效
在一項(xiàng)開放的、前瞻性、無(wú)對(duì)照、多中心的研究中，證實(shí)了伏立康唑在確診或臨床診斷嚴(yán)重侵襲性真菌感染的中國(guó)患者中的療效。共計(jì)77名確診或臨床診斷嚴(yán)重侵襲性真菌感染的中國(guó)患者入選研究，并接受伏立康唑治療。主要終點(diǎn)為，第6周總體療效評(píng)價(jià)時(shí)改良的意向治療人群（MITT）的治療成功率（定義為“痊愈”或“改善”的受試者比例）， 其結(jié)果高達(dá)74.3%(95%
CI: 62.4%, 84.0%)，且與在符合方案人群（PP）中的結(jié)果相當(dāng)，具體見下表。本研究的次要療效終點(diǎn)包括：第6周時(shí)的臨床改善率77.1% (95% CI: 65.6%, 86.3%)、內(nèi)鏡檢查/影像學(xué)改善率52.9% (95% CI: 40.6%, 64.9%)、真菌學(xué)清除率（定義為“清除”或“假定清除”）58.6% (95% CI:46.2%, 70.2%)，以及第6周時(shí)改良的意向治療人群的再次感染率1.4% (95% CI: 0.0%,7.7%)。
第6周時(shí)的總體療效評(píng)價(jià)——MITT和PP人群
MITT，改良的意向治療。PP, 符合方案。CI，置信區(qū)間（基于Exact 法）。IV，靜脈內(nèi)，LOCF，末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)。
a 僅包括序貫口服劑型治療或采用靜脈劑型治療完成研究的受試者。
b 主要終點(diǎn)。
c 針對(duì)改良的意向治療分析的末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)。僅納入符合方案分析中的完成隨訪的受試者。
療程
臨床試驗(yàn)中，561例患者伏立康唑的療程超過(guò)12周，136例超過(guò)6個(gè)月。
兒科用藥經(jīng)驗(yàn)
用伏立康唑治療61例確診或高度懷疑為侵襲性真菌感染的兒科患者，年齡為9個(gè)月到15歲，其中2-12歲者34例，12-15歲者20例。
大多數(shù)（57/61）患兒曾應(yīng)用過(guò)其他抗真菌藥物，但均失敗。在治療性研究中包括了5例12-15歲的患兒，其余患兒則在安慰性用藥中接受了伏立康唑治療。這些患兒的基礎(chǔ)疾病包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤、再生障礙性貧血（27例）和慢性肉芽腫?。?4例）。真菌感染中以曲霉病最為常見（43/61；70%）。
對(duì)于QT 間期的臨床研究
一項(xiàng)單劑隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、交叉研究評(píng)價(jià)了伏立康唑和酮康唑?qū)T 間期的影響。健康受試者分別口服伏立康唑800mg、1200mg、1600mg 和酮康唑800mg，安慰劑校正后的平均最大QT 間期延長(zhǎng)時(shí)間分別為5.1 毫秒、4.8 毫秒、8.2 毫秒和7.0 毫秒。任何一組受試者QT 間期的延長(zhǎng)時(shí)間與基線相比均不超過(guò)60 毫秒。未發(fā)現(xiàn)有受試者QT 間期超過(guò)500 毫秒這一潛在臨床相關(guān)閾值。
15藥理毒理
作用機(jī)制
伏立康唑的作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗(yàn)表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對(duì)念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株）具有抗菌作用，對(duì)所有檢測(cè)的曲菌屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對(duì)其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對(duì)現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。
微生物學(xué)
臨床試驗(yàn)表明伏立康唑?qū)η箤?，包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效（好轉(zhuǎn)或治愈，參見后面的臨床經(jīng)驗(yàn)部分）。
其他伏立康唑治療有效（通常為治愈或好轉(zhuǎn)）的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙?fàn)蠲髂毦?、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。
體外試驗(yàn)觀察到伏立康唑?qū)σ韵屡R床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢霉屬、鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、Cladophialophora spp.、莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數(shù)的菌株。
體外試驗(yàn)表明伏立康唑?qū)濇呙箤俸玩咦咏z菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。
治療前應(yīng)采集標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)，并進(jìn)行其他相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查（血清學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查），以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養(yǎng)結(jié)果和其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以前必須先進(jìn)行抗感染治療，但是一旦獲得結(jié)果，應(yīng)據(jù)此調(diào)整用藥方案。
藥敏試驗(yàn)方法
曲霉菌屬和其他絲狀真菌
曲霉菌屬和其他絲狀真菌的折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)尚未建立。
念珠菌屬
伏立康唑?qū)δ钪榫鷮俚恼埸c(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)僅適用于美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)M27 微量肉湯稀釋法的48 小時(shí)MIC 讀數(shù)結(jié)果或M44 紙片擴(kuò)散法24 小時(shí)抑菌圈直徑讀數(shù)結(jié)果。
微量肉湯稀釋法技術(shù)：該法用于定量測(cè)定抗真菌藥物的最低抑菌濃度(MIC)，通過(guò)MIC 可估計(jì)念珠菌屬對(duì)抗真菌藥物的敏感性。MIC 應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化方法在第48 小時(shí)測(cè)定，該方法需要用微量稀釋法(肉湯)的標(biāo)準(zhǔn)接種物濃度和標(biāo)準(zhǔn)伏立康唑粉末濃度的方法。MIC 值應(yīng)按照下表中的折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行解讀。
擴(kuò)散法技術(shù)：該定性方法需測(cè)量抑菌圈直徑，能夠可重復(fù)地評(píng)估念珠菌屬對(duì)抗真菌藥物的敏感性。該標(biāo)準(zhǔn)化方法需要使用標(biāo)準(zhǔn)化接種物濃度，使用經(jīng)1 微克伏立康唑浸透的紙片在第24 小時(shí)來(lái)檢測(cè)酵母菌對(duì)伏立康唑的敏感性。下表提供了紙片擴(kuò)散法的折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)。
伏立康唑敏感性標(biāo)準(zhǔn)
注：上表為伏立康唑?qū)δ钪榫鷮俚恼埸c(diǎn)(μg/ml)。
敏感指當(dāng)應(yīng)用推薦劑量的抗真菌藥物時(shí)，通常達(dá)到的藥物濃度可抑制感染部位的菌株。中介指當(dāng)藥物在局部生理濃度或使用高劑量藥物時(shí)可有效治療致病菌株引起的感染。耐藥指當(dāng)使用正常劑量方案時(shí)通?？蛇_(dá)到的藥物濃度不能抑制致病菌株，并且在治療研究中尚未可靠地證明藥物對(duì)該菌株感染的臨床有效性。
質(zhì)量控制
標(biāo)準(zhǔn)化藥敏試驗(yàn)方法需要使用質(zhì)控微生物來(lái)確保試驗(yàn)操作技術(shù)方法的準(zhǔn)確性。下表中注明的范圍數(shù)值是用標(biāo)準(zhǔn)的伏立康唑粉末和1 μg 紙片來(lái)測(cè)定的。
注：質(zhì)控微生物是具有與耐藥機(jī)制相關(guān)的生物學(xué)特性及真菌遺傳學(xué)表達(dá)特性的特定微生物菌株，無(wú)臨床意義。
伏立康唑經(jīng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證可接受的質(zhì)控范圍
* 由于在最初的質(zhì)控研究中存在廣泛的實(shí)驗(yàn)室間變異，尚未確定該菌株/抗真菌藥組合的質(zhì)控范圍。
ATCC 是美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)生物品收藏中心的注冊(cè)商標(biāo)。
在動(dòng)物模型中活性
伏立康唑在免疫功能正常和/或免疫抑制的豚鼠中，對(duì)煙曲霉(包括一株對(duì)伊曲康唑敏感性降低的菌株)或念珠菌屬 所致的全身性和/或肺部感染有效，該研究的終點(diǎn)是：感染動(dòng)物的生存期延長(zhǎng)和/或靶器官的真菌負(fù)荷減輕。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，伏立康唑在免疫功能正常的豚鼠中對(duì)尖端賽多孢子菌感染有效。
耐藥性
關(guān)于念珠菌、曲霉菌、足放線病菌以及鐮刀菌屬對(duì)伏立康唑的體外耐藥情況尚無(wú)足夠的研究。目前尚未獲知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發(fā)展的情況。
對(duì)氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對(duì)伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些唑類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關(guān)系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現(xiàn)交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。
臨床前安全性資料
重復(fù)給藥的毒性研究提示伏立康唑的靶器官為肝臟。與其他抗真菌藥相似，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生肝毒性時(shí)的血漿暴露量相當(dāng)于人用治療劑量所達(dá)到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)伏立康唑也可誘導(dǎo)腎上腺發(fā)生微小病變。其他對(duì)安全性藥理學(xué)、生殖毒性和潛在致癌性的常規(guī)研究未發(fā)現(xiàn)伏立康唑?qū)θ梭w有特殊危害。
生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相當(dāng)于人用治療劑量所達(dá)到的暴露量時(shí)，對(duì)大鼠具有致畸作用，對(duì)家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，給予大鼠低于人用治療劑量所達(dá)到的暴露量后，大鼠妊娠時(shí)間延長(zhǎng)，分娩時(shí)間延長(zhǎng)，引起難產(chǎn)導(dǎo)致母鼠死亡，圍產(chǎn)期幼鼠存活率降低。與其他唑類抗真菌藥相仿，伏立康唑影響分娩的機(jī)制很可能有種屬特異性，其中包括降低雌二醇的水平。
致癌作用、致突變作用和生殖損害
在大鼠和小鼠中進(jìn)行了為期2 年的伏立康唑致癌力研究。分別給大鼠口服6，18 或50mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2 計(jì)算，分別給予0.2，0.6 或1.6 倍常用維持劑量的伏立康唑。在給予50mg/kg 伏立康唑的雌鼠中檢測(cè)到肝細(xì)胞腺瘤，在給予6mg/kg 和50mg/kg 劑量的雄鼠中檢測(cè)到肝細(xì)胞癌。分別給小鼠口服10，30 或100mg/kg 的伏立康唑，或按mg/m2 計(jì)算，分別給予0.1，0.4 或1.4 倍常用維持劑量的伏立康唑，在兩種性別的小鼠中均檢測(cè)到肝細(xì)胞腺瘤，在給予1.4 倍常用維持量伏立康唑的雄小鼠中還檢測(cè)到了肝細(xì)胞癌。
在體外人淋巴細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中加入伏立康唑，可觀察到伏立康唑的致畸變作用（主要為染色體斷裂）。在Ames 試驗(yàn)、CHO 試驗(yàn)，小鼠微核試驗(yàn)或DNA 修復(fù)試驗(yàn)（非常規(guī)DNA 合成試驗(yàn)）中均未發(fā)現(xiàn)伏立康唑有基因毒性。
初步研究結(jié)果顯示50mg/kg,或1.6 倍建議維持量的伏立康唑可使大鼠懷孕率顯著下降，但大規(guī)模的生殖研究未發(fā)現(xiàn)上述顯著差異。
致畸性
參見【注意事項(xiàng)】。
16藥代動(dòng)力學(xué)
一般藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)
分別在健康受試者、特殊人群和患者中進(jìn)行了伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)研究。對(duì)伴有曲霉病危險(xiǎn)因素(主要為淋巴系統(tǒng)或造血組織的惡性腫瘤)的患者研究發(fā)現(xiàn)，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（包括吸收快，吸收穩(wěn)定，體內(nèi)蓄積和非線性藥代動(dòng)力學(xué)）與健康受試者一致。
由于伏立康唑的代謝具有可飽和性，所以其藥代動(dòng)力學(xué)呈非線性，暴露藥量增加的比例遠(yuǎn)大于劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg時(shí)，估計(jì)暴露量（AUCτ）平均增加2.5倍。當(dāng)給予受試者推薦的負(fù)荷劑量（靜脈滴注或口服）后，24小時(shí)內(nèi)其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。如不給予負(fù)荷劑量，僅為每日2次，多劑量給藥后大多數(shù)受試者的血藥濃度約在第6天時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。
吸收
口服本品吸收迅速而完全，給藥后1-2小時(shí)達(dá)血藥峰濃度?？诜蠼^對(duì)生物利用度約為96%。當(dāng)多劑量給藥，且與高脂肪餐同時(shí)服用時(shí)，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時(shí)曲線下面積分別減少34%和24%。胃液pH值改變對(duì)本品吸收無(wú)影響。
分布
穩(wěn)態(tài)濃度下伏立康唑的分布容積為4.6l/kg，提示本品在組織中廣泛分布。血漿蛋白結(jié)合率約為58%。一項(xiàng)研究中，對(duì)8名患者的腦脊液進(jìn)行了檢測(cè)，所有患者的腦脊液中均可檢測(cè)到伏立康唑。
代謝
體外試驗(yàn)表明伏立康唑通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝。
伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體間差異很大。
體內(nèi)研究表明CYP2C19在本品的代謝中有重要作用，這種酶具有基因多態(tài)性，例如：15-20%的亞洲人屬于弱代謝者，而白人和黑人中的弱代謝者僅占3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代謝者的藥物暴露量（AUCτ）平均比純合子強(qiáng)代謝者的暴露量高4倍，雜合子強(qiáng)代謝者的藥物暴露量比純合子強(qiáng)代謝者高2倍。
伏立康唑的主要代謝產(chǎn)物為N-氧化物，在血漿中約占72%。該代謝產(chǎn)物抗菌活性微弱，對(duì)伏立康唑的藥理作用無(wú)顯著影響。
排泄
伏立康唑主要通過(guò)肝臟代謝，僅有少于2%的藥物以原形經(jīng)尿排出。
給予用放射性同位素標(biāo)記過(guò)的伏立康唑后，多次靜脈滴注給藥者和多劑量口服給藥者中分別約有80%和83%的放射活性在尿中回收。絕大多數(shù)的放射活性（]94%）在給藥（靜脈滴注或口服）后96小時(shí)內(nèi)經(jīng)尿排出。
伏立康唑的終末半減期與劑量有關(guān)。口服200mg后終末半減期約為6小時(shí)。由于其非線性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，終末半衰期值不能用于預(yù)測(cè)伏立康唑的蓄積或清除。
藥代動(dòng)力學(xué)—藥效動(dòng)力學(xué)的關(guān)系
在10項(xiàng)治療研究中，受試者的平均血漿濃度和最大血漿濃度的中位數(shù)分別為2425ng/ml(四分位區(qū)間1193-4380ng/ml)和3742ng/ml(四分位區(qū)間2027-6302ng/ml)。在研究中未發(fā)現(xiàn)平均、最大和最低血藥濃度與治療結(jié)果有關(guān)。
對(duì)臨床試驗(yàn)資料中藥代動(dòng)力學(xué)—藥效動(dòng)力學(xué)的分析發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的血藥濃度與肝功能試驗(yàn)異常和視覺障礙有關(guān)。
特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)
性別
在一項(xiàng)多劑量口服給藥的試驗(yàn)中，健康年輕女性的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18-45歲）分別高83%和113%。在同一項(xiàng)試驗(yàn)中，健康老年女性的Cmax和AUCτ與健康老年男性（≥65歲）無(wú)顯著差異。
在臨床應(yīng)用中，不同性別的患者無(wú)需調(diào)整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血藥濃度相仿，因此，無(wú)需按照性別調(diào)整劑量。
老年人
在一項(xiàng)多劑量口服給藥的研究中，健康老年男性（≥65歲）的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18-45歲）分別高61%和85%。但健康老年女性（≥65歲）的Cmax和AUCτ與健康年輕女性（18-45歲）無(wú)顯著差異。
治療研究中未按照年齡調(diào)整用藥劑量。試驗(yàn)中觀察了血藥濃度與年齡之間的關(guān)系。伏立康唑在年輕患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者應(yīng)用本品無(wú)需調(diào)整劑量。
兒童
兒童患者的推薦口服用藥劑量是根據(jù)47 例2 歲到腎功能損害者
腎功能正常、以及輕度（肌酐清除率為41~60ml/min）至重度（肌酐清除率為2.5mg/dl）應(yīng)用本品靜脈劑型時(shí)，可發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉（SBECD）的蓄積。推薦劑量和腎功能監(jiān)測(cè)可參見【用法用量】和【注意事項(xiàng)】。
肝功能損害者
單劑口服伏立康唑200mg 后，輕度到中度肝硬化患者（Child-pugh A 和B）的AUCτ較肝功能正常者高233%。蛋白結(jié)合率不受肝功能損害影響。
一項(xiàng)多劑量口服給藥的研究中，中度肝硬化患者（Child-pugh B）的維持劑量為每日2 次，每次100mg；肝功能正常者每日2 次，每次200mg, 結(jié)果兩者AUCτ相仿。尚無(wú)嚴(yán)重肝硬化患者（Child-pugh C）的藥代動(dòng)力學(xué)資料。肝功能損害時(shí)的推薦劑量和監(jiān)測(cè)參見【用法用量】和【注意事項(xiàng)】。