1藥品名稱

【通用名稱】注射用替考拉寧

【英文名稱】Teicoplanin for Injection

【漢語(yǔ)拼音】Zhu She Yong Ti Kao La Ning

2藥品簡(jiǎn)介

替考拉寧，又名太古霉素，1975年被首次發(fā)現(xiàn)。它是特定的游動(dòng)放線菌經(jīng)發(fā)酵、提取后得到的一種萬(wàn)古霉素族糖肽類抗生素，為多個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似的化合物組成的抗生素混合物。

替考拉寧結(jié)構(gòu)上與萬(wàn)古霉素不同的是，在肽骨架上多了脂肪酸側(cè)鏈，提高了親脂性，更易于滲入組織和細(xì)胞。替考拉寧因此在治療上表現(xiàn)出比萬(wàn)古霉素更多的優(yōu)勢(shì)：

（1）具有較低的毒副作用，特別是明顯低的腎毒性；

（2）具有比萬(wàn)古霉素長(zhǎng)得多的半衰期，每天僅需注射一次；

（3）具有比萬(wàn)古霉素更方便的給藥途徑，可以采用靜脈注射或肌肉注射方式給藥。

（4）替考拉寧的體內(nèi)抗菌活性為萬(wàn)古霉素的數(shù)倍，與其它抗生素聯(lián)用的安全性高，且具有長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。

因此，替考拉寧更利于門(mén)診治療和被患者接受。

3成分

化學(xué)名稱：替考拉寧

分子量：無(wú)

輔料：氯化鈉，注射用水替考拉寧

4性狀

本品為類白色凍干塊狀粉物和粉末。

5作用機(jī)理

替考拉寧有著和萬(wàn)古霉素相同的作用機(jī)理，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖中新的部分的合成過(guò)程。本品通過(guò)肽聚糖亞單位中的氨基酸-D-丙氨酰-D-丙氨酸部分結(jié)分結(jié)合而起效應(yīng)，這種結(jié)合將正?？杀患?xì)菌細(xì)胞的延長(zhǎng)和交叉一橋酸識(shí)別的部位“隱藏”起來(lái)。這種結(jié)合抑制兩個(gè)方面：形成細(xì)胞壁鏈的亞單位的生長(zhǎng)或延長(zhǎng)，將新建連接到細(xì)胞壁的最終穿越一橋步驟。因此，細(xì)胞壁的整合和牢固遭到損壞，細(xì)菌生長(zhǎng)停止，最后死亡。

6抗菌譜

替考拉寧有和萬(wàn)古霉素相似的抗菌譜，對(duì)厭氧的及需氧的革蘭陽(yáng)性菌均有抗菌活性。敏感菌有金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌（包括對(duì)甲氧西林敏感及耐藥菌），鏈球菌，腸球菌，單核細(xì)胞增多性李司特菌，細(xì)球菌，JK組棒狀桿菌和革蘭陽(yáng)性厭氧菌，后者包括難辨梭狀芽孢桿菌和消化球菌。

替考拉寧對(duì)金葡菌的作用比萬(wàn)古霉素更強(qiáng)，不良反應(yīng)更少。

由于替考拉寧獨(dú)特的作用機(jī)制，很少出現(xiàn)耐替考拉寧的菌株。所以對(duì)青霉素類及頭孢菌素類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素和氯霉素，氨基糖苷類和利福平耐藥的革蘭陽(yáng)性菌，仍對(duì)替考拉寧敏感。

7適應(yīng)癥

本品可用于治療各種嚴(yán)重的革蘭陽(yáng)性菌感染，包括不能用青霉素類和頭孢菌素類其他抗生素者。本品可用于不能用青霉素類及頭孢菌素類抗生素治療或用上述抗生素治療失敗的嚴(yán)生葡萄球菌感染，或?qū)ζ渌股啬退幍钠咸亚蚓腥尽?/p>

已證明替考拉寧對(duì)下列感染有效：皮膚和軟組織感染，泌尿道感染，呼吸道感染，骨髓炎，骨和關(guān)節(jié)感染，敗血癥，心內(nèi)膜炎，持續(xù)不臥床腹膜透析相關(guān)性腹膜炎。在矯形手術(shù)具有革蘭陽(yáng)性菌感染的高危因素時(shí)，本品也可作預(yù)防用。

8藥代動(dòng)力

1、吸收：替考拉寧在口服時(shí)不吸收。在肌注后的生物利用度為94%。

2、分布（血清濃度）：對(duì)人靜注后其血清濃度顯示出兩相的分布（一相快速的分布緊接著是一相較慢的分布），其半衰期分別為了0.3和3小時(shí)左右。該相分布跟隨一個(gè)緩慢的排泄，其半衰期為70~100小時(shí)。單劑量：給予健康者每12小時(shí)400mg30分鐘靜注，連續(xù)5天后，第一次和第二次靜注后的血清殘留濃度平均分別為5.6±0.7mg和9.4±1.5mg/l。繼續(xù)靜注后的第12個(gè)小時(shí)的血清濃度均超過(guò)10mg/l。給予中性粒細(xì)胞減少的患者第一次的治療是每12個(gè)小時(shí)靜注400mg；第二次靜注后24小時(shí)后的殘留濃度為10.8±5.7mg/l。給予健康者6次肌注，每次200mg，首三次肌注間隔12小時(shí)，隨后三次為每24小時(shí)一次，最后一次肌注后的24小時(shí)，其殘留濃度為6.1mg/l。

3、血清蛋白結(jié)合：與白蛋白的結(jié)合為90~95%。組織擴(kuò)散：在穩(wěn)態(tài)期時(shí)，明顯的分布量變化為0.6至1.21/kg。注射放射標(biāo)記替考拉寧后，分布很迅速地在組織（尤其是皮膚和骨）起作用。隨后在腎、支氣管、肺和腎上腺達(dá)到很高的濃度。替考拉寧似乎可以進(jìn)入白細(xì)胞及提高其抗菌活性。替考拉寧不進(jìn)入紅細(xì)胞，腦脊液和脂肪。單劑量給予人400靜注后，其組織濃度為：松質(zhì)骨：注射0.5和24小時(shí)后的濃度分別為10.8μg/g和7.1μg/g。

4、密質(zhì)骨：注射0.5和24小時(shí)后的濃度分別為6.1μg/g和4.9μg/g。5、發(fā)炎滑液：注射6處24小時(shí)后的濃度分別為4和1.4mg/l。

6、肺組織：注射30和60分種后的濃度分別為7.9和4.5μg/g。

7、胸膜液：注射6小時(shí)后達(dá)到高峰，其平均濃度為2.8mg/l。

8、腹膜液：注射的一個(gè)小時(shí)后濃度就達(dá)到27.9mg/l。

9、生物轉(zhuǎn)化：無(wú)任何替考拉寧代謝產(chǎn)物被鑒別出來(lái)。超過(guò)80%所給予的量在16天內(nèi)原型從尿液中排出。

10、消除：腎功能正常的患者：幾乎全部所給予的替考拉寧量原型從尿液中排出。最終消除半衰期為70至100小時(shí)。腎功能正常成年人t1/2約45h～60h，腎功能障礙時(shí)延長(zhǎng)，無(wú)尿患者可長(zhǎng)達(dá)163h。

11、腎功能不全的患者：替考拉寧的消除要比腎功能正常的患者慢。它存在著一個(gè)最終消除半衰期和肌酐清除率的相關(guān)性

12、老年人：替考拉寧消除的改變只不過(guò)是和年齡相關(guān)的腎功能衰退的一種反映。

9用法用量

本品既可以靜脈注射也可以肌肉注射?？梢钥焖凫o脈注射，注射時(shí)間為3~5分種之間，或緩慢靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于30分鐘。一般每日給藥一次，但第一天可以給藥兩次。對(duì)敏感菌所致感染的大多數(shù)病人，給藥后48~72小時(shí)會(huì)出現(xiàn)療效反應(yīng)。

療程長(zhǎng)短則依據(jù)感染的類型、嚴(yán)重程度和病人的臨床反應(yīng)而定。

成人用量：每日6mg～7mg/kg，開(kāi)始2次/日，后改為1次/日。

中度感染，如皮膚和軟組織感染、泌尿系統(tǒng)感染、呼吸道感染：負(fù)荷量：第一天400mg，靜脈注射1次。維持量：靜脈或肌肉注射200mg，每日1次。

嚴(yán)重感染，如骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎：負(fù)荷量：靜脈注射400mg，每12小時(shí)給藥1次，連續(xù)3次。維持量：靜脈或肌肉注射400mg，每日1次。

某些臨床情況，如嚴(yán)重?zé)齻腥净蚪瘘S色葡萄球菌心內(nèi)膜炎病人，替考拉寧維持量可能需要達(dá)到12mg/kg。

兒童用藥：2月以上兒童革蘭氏陽(yáng)性菌感染：嚴(yán)重感染和中性粒細(xì)胞減少的患兒，推薦劑量為10mg/kg，前三劑量每12小時(shí)靜脈注射一次，隨后劑量為10mg/kg，靜脈或肌肉注射，每天1次。對(duì)中度感染，推薦劑量為10mg/kg，前三劑量每12小時(shí)靜脈注射1次，隨后劑量為6mg/kg，靜脈或肌肉注射，每天1次。靜脈滴注時(shí)間不少于30分鐘。

新生兒：負(fù)荷量為第一天16mg/kg，只用一劑，隨后幾天保持8mg/kg，每天1次，靜脈滴注時(shí)間不少于30分鐘。

腎功能不全的成人和老年人：腎功能受損患者，前3天仍然按常規(guī)劑量，第4天開(kāi)始根據(jù)血藥濃度的測(cè)定結(jié)果調(diào)節(jié)治療用量。療程第4天的用量：輕度腎功能不全者（肌酐清除率在40-60mL/分），劑量減半，方法是按常規(guī)劑量，隔天1次；或劑量減半，每天1次。嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率少于40mL/分或血液透析者），劑量為常規(guī)劑量的三分之一。按常規(guī)劑量給藥，每三天1次；或按常規(guī)劑量三分之一給藥，每天1次。本品不能被血液透析清除。

持續(xù)不臥床腹膜透析者：發(fā)熱病人，第一次負(fù)荷劑量400mg靜脈給藥，然后推薦在第1周每袋透析液袋中按20mg/L的劑量給藥，第3周僅在夜間的透析液袋內(nèi)按20mg/L的劑量給藥。本品200mg及400mg標(biāo)準(zhǔn)劑量分別相當(dāng)于3mg/kg及6mg/kg平均劑量。如病人體重超過(guò)85kg，建議用相同治療方案按公斤體重給藥：中度感染為3mg/kg，嚴(yán)重感染為6mg/kg。本藥可以靜脈注射也可以肌肉注射，快速靜脈注射時(shí)間不少于1分鐘，緩慢靜脈滴注時(shí)間不少于30分鐘。

矯形手術(shù)預(yù)防感染：麻醉誘導(dǎo)期單劑量靜脈注射400mg。

除非有腎損害，否則老年患者無(wú)需調(diào)整劑量，參見(jiàn)用法用量。

10不良反應(yīng)

人們對(duì)替考拉寧耐受性良好，不良反應(yīng)一般輕微且短暫，很少需要中斷治療，嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見(jiàn)。

已報(bào)道主要有以下不良反應(yīng)：

1、局部反應(yīng)：紅斑、局部疼痛、血栓性靜脈炎，可能會(huì)引起肌肉注射部分膿腫。

2、變態(tài)反應(yīng)：皮疹、瘙癢、發(fā)熱、僵直、支氣管痙攣、過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，極少報(bào)告發(fā)生剝脫性皮炎、中毒性表皮溶解壞死、多形性紅斑、包括Stevents-johnson綜合癥。

3、另外，罕有報(bào)道在先前無(wú)替考拉寧暴露史者輸注時(shí)可發(fā)生輸液相關(guān)事件，如紅斑或上身潮紅。這類事件在降低輸液速率和/或降低胃腸道癥狀：惡心、嘔吐、腹瀉.血液學(xué)：覺(jué)可逆的粒細(xì)胞缺乏、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、嗜酸粒細(xì)胞增多。

4、肝功能：血清轉(zhuǎn)氨酶和/或血清堿性磷酸酶增高。

5、腎功能：血清肌酐升高，腎衰。

6、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、心室內(nèi)注射時(shí)癲癇發(fā)作。

7、聽(tīng)覺(jué)及前庭功能：聽(tīng)力喪失，耳鳴和前庭功能紊亂。

8、其他：二重感染（不敏感菌生長(zhǎng)過(guò)度）。

11禁忌

對(duì)替考拉寧有過(guò)敏史者不可能使用本品。

12注意事項(xiàng)

對(duì)替考拉寧有過(guò)敏史者禁用。妊娠及哺乳期婦女、小兒、嚴(yán)重腎功能不全患者慎用。一般腹膜透析不影響本品的排出。本藥與萬(wàn)古霉素可能有交叉過(guò)敏反應(yīng)，故對(duì)萬(wàn)古霉素過(guò)敏者慎用，但用萬(wàn)古霉素曾發(fā)生“紅人綜合征”者非本品禁忌征。以前曾報(bào)告過(guò)用替考拉寧引起血小板減少，特別是那些投區(qū)高于常用藥量者建議治療期間進(jìn)行血液檢查兩次，并進(jìn)行肝功能和腎功能的檢測(cè)。曾有替考拉寧關(guān)于聽(tīng)力、血液學(xué)、肝和腎毒性方面的報(bào)告。

下述情況需對(duì)聽(tīng)力、血液學(xué)、肝和腎功能進(jìn)行檢測(cè)：腎功能不全者長(zhǎng)期用本藥治療，以及用本品期間同時(shí)和相繼使用可能有聽(tīng)神經(jīng)毒性和/或腎毒性的其他藥物，如氨基糖苷類，多粘菌素，二性霉素B，環(huán)孢菌素，順鉑，呋塞米和依他尼酸。然而，上述藥物與本藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，并未證實(shí)有協(xié)同毒性。

監(jiān)測(cè)替考拉寧血藥濃度可使治療更完善，治療嚴(yán)重感染時(shí)，本品血藥濃度不應(yīng)小于10mg/L。

腎功能受損者應(yīng)調(diào)整劑量（參見(jiàn)劑量）。使用替考拉寧，特別是長(zhǎng)期使用，在與其他抗生素聯(lián)合使用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致不敏感菌的過(guò)度生長(zhǎng)，。如果在治療期間發(fā)生二重感染，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

婦女用藥

孕婦和哺乳期婦女用藥,雖然動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)并未顯示本品有致畸作用。除非醫(yī)生認(rèn)為雖有危險(xiǎn)仍非用不可，本品不應(yīng)用于已確證妊娠或可能妊娠的婦女。尚無(wú)資料證實(shí)本品由乳房排出或進(jìn)入胎盤(pán)。

兒童用藥

2月以上兒童革蘭陽(yáng)性菌感染可用替考拉寧治療。

老年用藥

除非有腎損害，否則老年患者無(wú)需調(diào)整劑量，參見(jiàn)用法用量。

13乙類針劑

醫(yī)保類別

乙類(限萬(wàn)古霉素耐藥菌感染或萬(wàn)古霉素不能耐受)

14G+菌

G+菌感染治療

替考拉寧為游動(dòng)放線菌屬發(fā)酵產(chǎn)生的一種糖肽類抗生素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性（G+）菌包括需氧菌和厭氧菌有良好的抗菌活性。基本化學(xué)結(jié)構(gòu)與萬(wàn)古霉素相似，但其親脂性強(qiáng)，易于滲入組織和細(xì)胞，通過(guò)阻礙胞壁的生物合成而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。該藥的天然抗菌譜為需氧和厭氧G+菌，尤其對(duì)甲氧西林耐藥的金葡球菌（MRSA）和腸球菌有強(qiáng)大的抗菌活性。由于蛋白結(jié)合率高，半衰期長(zhǎng)，替考拉寧可每日1次經(jīng)靜脈或肌注給藥，具有使用方便、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)。研究報(bào)道，單獨(dú)使用替考拉寧200～400毫克，每天1次，治療金葡球菌和腸球菌所致的下呼吸道感染，有效率為91%～93%，療效與萬(wàn)古霉素相當(dāng)。而還有研究報(bào)道，替考拉寧對(duì)菌血癥和葡萄球菌心內(nèi)膜炎也顯示出優(yōu)越的臨床療效，尤其對(duì)腸球菌殺菌活性高，療效也更好，且念珠菌二重感染率較對(duì)照組低。

替考拉寧的不良反應(yīng)主要有肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹、粒細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)，耳、腎毒性少見(jiàn)。雖然，糖肽類抗生素一直是治療G+菌感染的有效藥物，但糖肽類中敏金葡球菌（GISA）、萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌（VRE）、耐多藥肺炎鏈球菌（DRSP）等感染有增多的趨勢(shì)，因此需替代用藥或聯(lián)合用藥才能更有效地控制GISA、VRE和DRSP的感染。但聯(lián)合用藥中不良反應(yīng)增加是其主要缺點(diǎn)，尤其是腎毒性和神經(jīng)毒性增多。在與氨基糖苷類藥物合用時(shí)，替考拉寧比其他糖肽類抗生素對(duì)腎功能的影響要小得多，且很少引起糖肽類抗生素所致的過(guò)敏反應(yīng)“紅人綜合征”。

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院張?zhí)焱械仍u(píng)價(jià)了替考拉寧治療G+菌感染的療效和安全性，采用隨機(jī)對(duì)照及開(kāi)放試驗(yàn)，以萬(wàn)古霉素為對(duì)照。完成病例60例，其中試驗(yàn)組30例，替考拉寧0.2～0.4克，每日1次，靜脈滴注；對(duì)照組30例，萬(wàn)古霉素0.5克，每日3次，靜脈滴注。療程均為7～14天。結(jié)果，試驗(yàn)組痊愈率、有效率、細(xì)菌清除率分別為50%、80%和83.3%，對(duì)照組分別為46.7%、76.7%和76.7%，兩組差異無(wú)顯著性。不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10%和13.3%，兩組差異無(wú)顯著性。由此認(rèn)為，替考拉寧治療G+菌感染安全有效。

由于G+菌引起的感染性疾病有明顯上升的趨勢(shì)，而G+菌日趨嚴(yán)重的耐藥性已引起臨床上廣泛的重視，如MRSA在對(duì)甲氧西林產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)伴隨著對(duì)幾乎所有抗生素都有不同程度的耐藥，使治療困難，死亡率增高。糖肽類抗生素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有良好的抗菌活性，因此，對(duì)中、重度G+菌感染性疾病選用替考拉寧進(jìn)行治療，值得應(yīng)用推廣。