1物化信息

中文名稱:阿法骨化醇

中文別名:α-骨化醇;法能;9,10-開環(huán)膽甾-5,7,10(19)-三烯-1,3-二醇;阿夫唑嗪相關(guān)雜質(zhì)A;1(Α)羥基維生素D3

英文名稱:alphacalcidol

英文別名:Vitamin d3, 1alpha-hydroxy-; hydroxyvitamin d3; alfacalcidol; 1-hydroxycholecalciferol; 1alpha-oh-d3; 1-alpha-hydroxycholecalciferol; 1-alpha-hydroxyvitamin d;1(alpha)-hydroxyvitamin d3; (1alpha,3beta,5z,7e)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-triene-1,3-diol; (1alpha,3beta,5z,7e)-secocholesta-5,7,10(19)-triene-1,3-diol; 1,2-hydroxy cholecalciferol;

CAS:41294-56-8

EINECS:255-297-1

分子式:C27H44O2

分子量:400.6371

相對(duì)密度:1.01g/cm3

2藥物簡(jiǎn)介

用法用量

成人用于治療骨質(zhì)疏松癥，初期劑量為每天1次，每次0.5μg。病重可每天2次，維持量為0.5μg。

副作用

長(zhǎng)期大量服用者，可引起厭食、惡心、嘔吐、便秘、皮疹和高血鈣等癥。

藥物名稱

阿法骨化醇

英文名

Alfacalcidol

別名

阿爾法D3;阿爾法骨化醇 ,1α－羥基維生素D3

3適應(yīng)癥

適用于防治骨質(zhì)疏松癥，腎原性骨病（腎病性佝僂病，甲狀旁腺功能亢進(jìn)（伴有骨病者）、甲狀旁腺功能減退、營(yíng)養(yǎng)和吸收障礙引起的佝僂病和骨軟化癥、假性缺鈣（D－依賴型Ⅰ）的佝僂病和骨軟化癥等。

作用機(jī)理: 1.增加小腸和腎小管對(duì)鈣的重吸收，抑制甲狀旁腺增生，減少甲狀旁腺激素合成與釋放，抑制骨吸收；

2.增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)蛋白合成；

3.調(diào)節(jié)肌肉鈣代謝，促進(jìn)肌細(xì)胞分化，增強(qiáng)肌力，增加神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性，減少跌倒傾向。

4藥動(dòng)學(xué)

口服經(jīng)小腸吸收后在肝內(nèi)經(jīng)25羥化酶作用轉(zhuǎn)化為1,25-(OH)2D3?，F(xiàn)知成骨細(xì)胞也表達(dá)25羥化酶mRNA，也可將1α-OH-D3轉(zhuǎn)化為活性形式。轉(zhuǎn)化后的血1,25-(OH)2D3高峰出現(xiàn)于用藥后8～12小時(shí)，半衰期(t1/2)17.6小時(shí)。

臨床應(yīng)用: 骨質(zhì)疏松癥；腎性骨病；佝僂病等

適 應(yīng) 癥: 1.佝僂病和軟骨病。

2.腎性骨病。

3.骨質(zhì)疏松癥。

4.甲狀旁腺功能減退癥。

5安全性

在臨床用藥中安全性非常良好。高鈣血癥發(fā)生率極低

不良反應(yīng): 小劑量單獨(dú)使用(<1.0μg/d)一般無不良反應(yīng)，長(zhǎng)期大劑量用藥或與鈣劑合用可能會(huì)引起高鈣血癥和高鈣尿癥。

注意事項(xiàng): 1.用藥過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血鈣、血尿素氮、肌酐，以及尿鈣、尿肌酐。

2.青年患者只限于青年特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥及糖皮質(zhì)激素過多引起的骨質(zhì)疏松癥。

3.出現(xiàn)高鈣血癥時(shí)須停藥，并予有關(guān)處理，待血鈣恢復(fù)正常，按末次劑量減半給藥。

6用量用法

口服：骨質(zhì)疏松癥患者初始劑量為0．5μg/日，維持量為0．25～0．5μg/日。其他指征患者初始劑量為成人及體重在20kg以上的兒童1μg/日，老年人0．5μg/日，維持量為0．25～1μg/日，服用時(shí)請(qǐng)遵醫(yī)囑。

7注意事項(xiàng)

不良反應(yīng)

一般無不良反應(yīng)、但長(zhǎng)期大劑量服用或患有腎損害的患者可能出現(xiàn)惡心、頭昏、皮疹、便秘、厭食、嘔吐、腹痛等高血鈣征象，停藥后可恢復(fù)正常。服藥初期必須每周測(cè)定血鈣水平，當(dāng)劑量穩(wěn)定后，每2～4周測(cè)1次；若出現(xiàn)高血鈣應(yīng)停藥，直至血鈣恢復(fù)正常（約1周），然后按末次劑量減半給藥。對(duì)有維生素D中毒或過敏者不宜用。

規(guī)格

膠囊劑：0．25μg。

8類別

維生素AD屬

功能主治： 口服易吸收，在肝臟迅速代謝為1α，25-（oh）2d3，8～24小時(shí)達(dá)高峰，大部由尿及糞便排出，t1/2約2～4日。應(yīng)用于慢性腎衰合并骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能低下及抗維生素d的佝僂病患者。

用法用量： （1）慢性腎衰合并骨質(zhì)疏松成人：口服1次0.5～1.0μg，1日1次。 （2）甲狀旁腺功能低下和抗維生素d的佝僂病成人：口服1日1.0～4.0μg。

不良反應(yīng)： 暫無

注意事項(xiàng)： （1）治療期間應(yīng)定期測(cè)血鈣，按血鈣濃度調(diào)整劑量，如出現(xiàn)高血鈣應(yīng)停藥。血鈣降至正常濃度后應(yīng)從低劑量重新開始。 （2）高磷酸鹽血癥者應(yīng)用氫氧化鋁凝膠等控制血磷酸鹽血癥。 （3）少數(shù)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、精神和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。

9檢查物質(zhì)

供試品溶液的色譜圖中外如有雜質(zhì)峰，除前阿法骨化醇峰外，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的1/2（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液的主峰面積（1.0%）?！?/p>

10含量測(cè)定

照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用硅膠為填充劑；以石油醚（60～90℃）-乙酸乙酯-三氯甲烷（44:42:14）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為265nm。取本品適量，用流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中約含0.1mg的溶液，取上述溶液于太陽光或鎢燈光下照射0.5小時(shí)后，產(chǎn)生一定量反式阿法骨化醇，精密量取20μl注入液相色譜儀，反式阿法骨化醇峰對(duì)阿法骨化醇峰的相對(duì)保留時(shí)間約為0.92，阿法骨化醇峰與反式阿法骨化醇峰的分離度應(yīng)符合要求；另取上述溶液2ml，于80℃水浴加熱回流2小時(shí)，放冷，產(chǎn)生一定量前阿法骨化醇，精密量取20μl注入液相色譜儀，前阿法骨化醇峰對(duì)阿法骨化醇峰的相對(duì)保留時(shí)間約為1.3，阿法骨化醇峰與前阿法骨化醇峰的分離度應(yīng)符合要求。理論板數(shù)按阿法骨化醇峰計(jì)算不低于2000。

測(cè)定法 取本品適量，精密稱定，用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml中約含1μg的溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取阿法骨化醇對(duì)照品適量，精密稱定，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

11測(cè)定方法

方法名稱： 阿法骨化醇原料藥－阿法骨化醇－高效液相色譜法

應(yīng)用范圍： 本方法采用高效液相色譜法測(cè)定阿法骨化醇原料藥中阿法骨化醇的含量。

本方法適用于阿法骨化醇原料藥。

方法原理： 供試品經(jīng)流動(dòng)相溶解并定量稀釋，加入內(nèi)標(biāo)后再經(jīng)流動(dòng)相稀釋，進(jìn)入高效液相色譜儀進(jìn)行色譜分離，用紫外吸收檢測(cè)器，于波長(zhǎng)265nm處檢測(cè)阿法骨化醇的峰面積，計(jì)算出其含量。

試劑： 1. 乙酸乙酯

2. 石油醚（60~90℃）

3. 三氯甲烷

4. 地西泮

儀器設(shè)備： 1. 儀器

1.1 高效液相色譜儀

1.2 色譜柱

硅膠為填充劑，理論塔板數(shù)按阿法骨化醇峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。

1.3 紫外吸收檢測(cè)器

2. 色譜條件

2.1 流動(dòng)相：乙酸乙酯 石油醚（60~90℃） 三氯甲烷=42 44 14

2.2 檢測(cè)波長(zhǎng)：265nm

2.3 柱溫：室溫

試樣制備： 1. 內(nèi)標(biāo)溶液的制備

精密稱取地西泮約15mg，置50mL量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，取2mL置100mL量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，即為內(nèi)標(biāo)溶液。

2. 對(duì)照品溶液的制備

精密稱取阿法骨化醇對(duì)照品適量，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋成每1mL中約含10μg的溶液，精密量取該溶液與內(nèi)標(biāo)溶液各5mL，置50mL量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即為對(duì)照品溶液。

3. 供試品溶液的制備

精密稱取供試品適量，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋成每1mL中約含10μg的溶液，精密量取該溶液與內(nèi)標(biāo)溶液各5mL，置50mL量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即為供試品溶液。

注：“精密稱取”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該體積移液管的精度要求。

操作步驟： 分別精密吸取對(duì)照品溶液和供試品溶液各20mL，注入高效液相色譜儀，用紫外吸收檢測(cè)器于波長(zhǎng)265nm處測(cè)定阿法骨化醇（C27H44O2）的峰面積，計(jì)算出其含量。

參考文獻(xiàn)： 中華人民共和國(guó)藥典，國(guó)家藥典委員會(huì)編，化學(xué)工業(yè)出版社，2005版，二部，p.295。

12臨床研究

【功效主治】 骨質(zhì)疏松癥 ；繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn) ；甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)（伴有骨病者） ；甲狀旁腺機(jī)能減退 ；營(yíng)養(yǎng)和吸收障礙引起的佝僂病和骨軟化癥 ；假性缺鈣（D-依賴型I）的佝僂病和骨軟化癥。

【化學(xué)成分】 本品主要成分為阿法骨化醇，其化學(xué)名：（5Z，7E）-9，10-開環(huán)膽甾-5，7，10（19）-三烯-1α，3β-二醇。

【藥理作用】 阿法骨化醇在肝臟被迅速轉(zhuǎn)化成1,25-二羥基維生素D3，后者為維生素D3的代謝物，起到調(diào)節(jié)鈣和磷酸鹽代謝的作用。由于這一轉(zhuǎn)化過程很迅速，故阿法骨化醇的臨床效應(yīng)與1,25-二羥基維生素D3基本一致。其主要作用是通過提高體內(nèi)血循環(huán)中1,25-二羥基維生素D3水平，從而增加鈣、磷酸鹽的腸道吸收，促進(jìn)骨礦化，降低血漿甲狀旁腺激素水平，同時(shí)減少骨鈣消溶，

【藥物相互作用】 高血鈣患者服用洋地黃制劑可能加速心律失常，所以洋地黃制劑與阿法骨化醇同時(shí)應(yīng)用時(shí)必須嚴(yán)密監(jiān)視病人的情況。服用巴比妥酸鹽或其它酶誘導(dǎo)的抗驚厥藥的病人，需要較大劑量的阿法骨化醇才能產(chǎn)生療效。同時(shí)服用礦物油（長(zhǎng)期），消膽胺，硫糖鋁和抗酸鋁制劑時(shí)，可能減少阿法骨化醇的吸收。含鎂的抗酸制劑或輕瀉劑與阿法骨化醇同時(shí)服用可能導(dǎo)致高鎂血癥，因而對(duì)慢性腎透析病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用。阿法骨化醇與含鈣制劑及噻嗪類利尿劑同時(shí)服用時(shí)，可能會(huì)增加高血鈣的危險(xiǎn)。由于阿法骨化醇是一種強(qiáng)效的維生素D衍生物，應(yīng)避免同時(shí)使用藥理劑量的維生素D及其類似物，以免產(chǎn)生可能的加合作用及高血鈣癥。

【不良反應(yīng)】 除了引起患有腎損傷的病人出現(xiàn)高血鈣，高血磷外，尚無其它不良反應(yīng)的報(bào)道（對(duì)于進(jìn)行高鈣血癥透析的患者應(yīng)考慮其透析液鈣內(nèi)流的可能性）。但長(zhǎng)期大劑量服用或患有腎損傷的病人可能出現(xiàn)惡心、頭昏、皮疹、便秘、厭食、嘔吐、腹痛等高血鈣征象，停藥后即可恢復(fù)正常。

【禁忌癥】 禁用于高鈣血癥、高磷酸鹽血癥（伴有甲狀旁腺機(jī)能減退者除外），高鎂血癥 ；具有維生素D中毒癥狀 ；對(duì)本品中任何成分或已知對(duì)維生素D及類似物過敏的患者不能服用阿法骨化醇。

【用量】 口服。骨質(zhì)疏松癥患者首劑量為 ：0.5 ug/天 ；其它所有指征的首劑量為 ：成人 1 ug/天 ；老年病人 0.5 ug/天 ；體重20 kg以上的兒童無腎性骨病者 1 ug/天。為了防止高血鈣的發(fā)生，應(yīng)根據(jù)生化指標(biāo)調(diào)節(jié)阿法骨化醇的劑量。服藥初期必須每周測(cè)定血鈣水平，劑量可按0.25-0.5 ug/天的增量逐步增加，大多數(shù)成年患者的劑量可達(dá)1-3 ug/天。當(dāng)劑量穩(wěn)定后，每2-4周測(cè)定一次血鈣。對(duì)于骨軟化癥患者，不能因?yàn)槠溲}水平?jīng)]有迅速升高而加大阿法骨化醇的用量，其它療效指標(biāo)，如血漿堿性磷酸酶水平，可作為調(diào)整劑量更有用的指標(biāo)。