1發(fā)展歷程

2019年8月，烏帕替尼獲批FDA批準(zhǔn)用于治療中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。

2019年12月，烏帕替尼獲得EMA批準(zhǔn)用于治療對一種或多種緩解疾病的抗風(fēng)濕藥物 (DMARD)應(yīng)答不佳或不耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

2021年1月，烏帕替尼獲得EC批準(zhǔn)用于治療對一種或多種緩解疾病的抗風(fēng)濕藥（DMARDs）應(yīng)答不佳或不耐受的活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎 (PsA)成年患者。

2021年8月，烏帕替尼獲得EMA批準(zhǔn)用于治療適合接受系統(tǒng)性治療的中度至重度特應(yīng)性皮炎的成人和12歲及以上的青少年患者。

2021年12月，烏帕替尼獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療對一種或多種腫瘤壞死因子(TNF) 阻滯劑反應(yīng)不足或不耐受的活動性成人銀屑病關(guān)節(jié)炎患者 。

2022年1月，烏帕替尼獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療成人和12歲及以上兒童難治性、中度至重度特應(yīng)性皮炎。

2022年3月，烏帕替尼獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療既往對一種或多種腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑應(yīng)答不足或不耐受的成年中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者。

2022年04月，烏帕替尼獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療對一種或多種腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑應(yīng)答不佳或不耐受的活動性強(qiáng)直性脊柱炎（AS）成人患者。

2022年7月，烏帕替尼獲得歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)用于在成人中治療對常規(guī)治療或生物制劑反應(yīng)不足、反應(yīng)喪失或不耐受的中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎。

2022年7月，烏帕替尼獲得歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)用于用于治療對非甾體類抗炎藥（NSAID）應(yīng)答不足、C反應(yīng)蛋白（CRP）升高和/或磁共振成像（MRI）顯示有客觀炎癥體征的活動性放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）成人患者。

2022年10月，烏帕替尼獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療對腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑治療療效欠佳或不耐受并顯示有客觀炎癥證據(jù)的活動性放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）成人患者。

2藥品說明

主要成分

本品主要成分為烏帕替尼。

化學(xué)名稱：(3S ,4R )-3-Ethyl-4-(3H -imidazopyrrolopyrazin-8-yl)- N - (2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺水合物(2:1)。分子式為C17H19F3N6O ??H2O。

藥品規(guī)格

按C17H19F3N6O計（1）15mg（2）30mg

劑型

片劑

包裝規(guī)格

7片/盒；28片/盒。

批準(zhǔn)文號

15mg：國藥準(zhǔn)字HJ20220010；

30mg：國藥準(zhǔn)字HJ20220011

上市許可持有人

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

醫(yī)保信息

2023年1月，烏帕替尼緩釋片被納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2022年)》，覆蓋特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥。

3研發(fā)計劃

烏帕替尼緩釋片在中國治療特應(yīng)性皮炎（長期擴(kuò)展研究）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（長期擴(kuò)展研究）、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎III期研究還在進(jìn)行中。

4適用病癥

特應(yīng)性皮炎

本品適用于對其他系統(tǒng)治療（如激素或生物制劑）應(yīng)答不佳或不適宜上述治療的成人和12歲及以上青少年的難治性、中重度特應(yīng)性皮炎患者。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

本品適用于對一種或多種TNF抑制劑應(yīng)答不佳或不耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者。

銀屑病關(guān)節(jié)炎

本品適用于對一種或多種改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）應(yīng)答不佳或不耐受的活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎成人患者。

潰瘍性結(jié)腸炎

本品適用于對一種或多種TNF抑制劑應(yīng)答不佳或不耐受或禁忌的中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎成人患者。

5用法用量

特應(yīng)性皮炎

對于12歲及以上且體重≥40kg的兒童和不超過65歲的成人：

起始劑量為15mg每日一次。如果應(yīng)答不佳，考慮將劑量增加至30mg每日一次。如果30mg未達(dá)到充分應(yīng)答，則停用本品。應(yīng)使用所需的最低有效劑量以維持應(yīng)答。

65 歲及以上的成年人推薦劑量為 15 mg每日一次。

年齡≥75歲患者的數(shù)據(jù)有限。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

推薦劑量為 15 mg每天一次。

銀屑病關(guān)節(jié)炎

推薦劑量為 15 mg每天一次。

特殊人群用藥

兒童用藥： 在12歲以下特應(yīng)性皮炎兒童中的安全性和療效尚不明確。

腎功能損害：輕度或中度腎功能損害的患者無需調(diào)整劑量。有重度腎功能損害的患者，推薦劑量為15 mg每天一次。

肝功能損害：輕度（Child Pugh A）或中度（Child Pugh B）肝功能損害的患者無需調(diào)整劑量。不應(yīng)在重度肝功能損害（Child Pugh C）的患者中使用本品。

6藥理作用

烏帕替尼是一種Janus激酶（JAK）抑制劑。JAK是細(xì)胞內(nèi)酶，可傳遞細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或生成因子受體相互作用產(chǎn)生的信號，從而影響血細(xì)胞生成的細(xì)胞過程和免疫細(xì)胞功能。在此信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，JAK磷酸化并激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子（STAT），STAT調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)等活動。烏帕替尼在JAK位點(diǎn)調(diào)節(jié)此信號傳導(dǎo)通路，阻滯STAT的磷酸化和活化。

JAK酶通過自身的配對（如JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/JAK2、JAK2/TYK2）傳遞細(xì)胞因子信號。在不含細(xì)胞的分離酶活性測定中，烏帕替尼對JAK1和JAK2的抑制作用高于對JAK3和TYK2的抑制作用。在人白細(xì)胞中開展的細(xì)胞測定中，烏帕替尼對JAK1和JAK1/JAK3介導(dǎo)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的STAT磷酸化的抑制作用比對JAK2/JAK2介導(dǎo)的STAT磷酸化的抑制作用更強(qiáng)。但是，目前尚不清楚這種特異性JAK酶抑制作用與治療效果的相關(guān)性。

7臨床試驗(yàn)

特應(yīng)性皮炎

在“頭對頭”III期Heads Up研究中：烏帕替尼與度普利尤單抗 相比在主要終點(diǎn)和全部次要終點(diǎn)方面均表現(xiàn)出療效優(yōu)勢。與度普利尤單抗相比，烏帕替尼起效更快，患者在治療1周內(nèi)瘙癢減輕、2周后皮損清除改善、治療16周后有更高比例的患者實(shí)現(xiàn)高水平的皮損清除。

Measure Up 1 和 Measure Up 2：評估烏帕替尼與安慰劑相比治療中度至重度重度患者的療效和安全性。第 16 周，兩項(xiàng)研究均達(dá)到了共同主要終點(diǎn)（所有 p<0.0001）：EASI-75 的患者比例在烏帕替尼 15 mg（281 名患者中的 196 名 ）和 烏帕替尼 30 mg（285 名患者中的 227 ）組中顯著高于安慰劑組（281 名患者中的 46 名 ）；vIGA-AD 反應(yīng)的患者比例在烏帕替尼 15 mg（135 患者）和烏帕替尼 30 mg（177 患者）組顯著高于安慰劑組（24 患者）。研究數(shù)據(jù)證明： 單藥治療可能是一種有效的治療選擇，并且在患有中度至重度特應(yīng)性皮炎的青少年和成人中具有積極的獲益-風(fēng)險特征。

AD Up： 評估烏帕替尼加外用糖皮質(zhì)激素與安慰劑相比治療中度至重度特應(yīng)性皮炎的療效和安全性。第 16 周，達(dá)到 EASI-75 的患者比例在烏帕替尼 15 mg 加局部外用糖皮質(zhì)激素組（300 名患者中的 194 名）和 烏帕替尼 30 mg 加局部外用糖皮質(zhì)激素組（229 297 名患者）優(yōu)于安慰劑組（304 名患者中的 80 名 ；vIGA-AD 反應(yīng)的患者比例在烏帕替尼 15 mg 加局部外用糖皮質(zhì)激素組（119 例患者）和烏帕替尼 30 mg 加局部外用糖皮質(zhì)激素組（174 例患者）中顯著更高) 比安慰劑組（33 名 患者。研究數(shù)據(jù)證明：烏帕替尼加外用糖皮質(zhì)激素的耐受性良好，優(yōu)于安慰劑加外用糖皮質(zhì)激素。烏帕替尼作為聯(lián)合療法在患有中度至重度特應(yīng)性皮炎的成人和青少年中具有積極的獲益-風(fēng)險特征。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

臨床試驗(yàn)M15-557：是一項(xiàng)在 338 例來自中國、韓國和巴西的 csDMARDs 應(yīng)答不佳的中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的 64 周臨床研究?；颊咴诒尘癱sDMARDs 基礎(chǔ)上接受每日一次本品 15mg 或安慰劑治療。完成 12 周訪視（研究第 1 階段）的患者將進(jìn)入 52 周開放標(biāo)簽的擴(kuò)展研究（研究第 2 階段），接受每日一次本品 15mg。

接受本品 15mg 患者與安慰劑組相比在第 12 周時 DAS28-CRP 較基線的變化（總體人群：-2.56 vs -0.95, p<0.001），顯示出更大的疾病活動度的改善。

總體達(dá)到ACR20，ACR50和 ACR70 應(yīng)答，以及 DAS28-CRP ≤ 3.2，DAS28- CRP < 2.6 和 CDAI≤10 的比例見表 12。

HAQ-DI 結(jié)果顯示，12 周時接受本品 15mg 的治療組相比于安慰劑組獲得更顯著的軀體功能改善（總體人群：-0.62 vs -0.18, p<0.001），并且患者在 PCS 評分、MCS 評分以及 SF-36 的所有 8 個領(lǐng)域中均得到更大的較基線的改善。在研究的前 12 周（第 1 階段）本品 15mg 在改善疾病癥狀和體征方面明顯優(yōu)于安慰劑，與全球 csDMARD-IR臨床研究（RA-III）的療效結(jié)果一致。

研究第 2 階段的療效評價指標(biāo)包括 ACR20/50/70，單個 ACR 組分，DAS28- CRP, 和 CDAI。最初隨機(jī)分配至本品治療組并在第 2 階段繼續(xù)接受本品的患者在 64 周治療期間療效持續(xù)改善或維持。第 12 周時由安慰劑轉(zhuǎn)為本品治療的患者在轉(zhuǎn)換治療后的首次或第二次訪視時，癥狀和體征、疾病活動、軀體功能和健康相關(guān)生活質(zhì)量均有迅速改善。

中國亞組的研究結(jié)果與總體人群一致。

銀屑病關(guān)節(jié)炎

臨床試驗(yàn)SELECT-PsA 1：是一項(xiàng)在1705例對至少一種非生物DMARD應(yīng)答不佳或不耐受的患者中進(jìn)行的24周研究。

SELECT-PsA 2：是一項(xiàng)在642例對至少一種生物制劑DMARD應(yīng)答不佳或不耐受的患者中進(jìn)行的24周研究。

研究中，接受烏帕替尼15 mg治療的患者在第12周達(dá)到ACR20應(yīng)答的比例均顯著高于安慰劑組（表13）。

與安慰劑相比，烏帕替尼15 mg治療實(shí)現(xiàn)ACR的各個組分改善，包括壓痛/疼痛和關(guān)節(jié)腫脹計數(shù)、患者和醫(yī)生總體評估、HAQ-DI、疼痛評估和hsCRP。

在SELECT-PsA 1中，在第12周達(dá)到ACR20應(yīng)答的患者比例方面，烏帕替尼15 mg與阿達(dá)木單抗相比具有非劣效性。

這兩項(xiàng)研究中，單用或與甲氨蝶呤聯(lián)用時均觀察到一致的應(yīng)答（主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)）。

在所評價的各亞組中，無論基線BMI、基線hsCRP和既往非生物DMARDs使用數(shù)量（≤1或>1）如何，均證實(shí)了烏帕替尼15 mg的療效。.

潰瘍性結(jié)腸炎

U-ACHIEVE和U-ACCOMPLISH：采用烏帕替尼每日一次45 mg，持續(xù)給藥8周的方案；在隨后的維持研究（U-ACHIEVE維持研究）中使用15 mg或30 mg，每日一次，持續(xù)至52周的給藥方案。在所有的臨床試驗(yàn)中，相比于安慰劑，在第8周和52周時接受烏帕替尼治療達(dá)到臨床緩解的患者顯著更多。此外，研究還達(dá)到了所有次要終點(diǎn)，包括內(nèi)鏡改善和組織學(xué)-內(nèi)鏡黏膜改善（HEMI），以及維持期無激素臨床緩解。與安慰劑相比，所有的主要終點(diǎn)和按次次要終點(diǎn)的p值均<0.001。

研究結(jié)果表明：烏帕替尼在治療后8周的誘導(dǎo)期臨床緩解率、臨床應(yīng)答率及52周的維持緩解率，均顯著高于安慰劑對照組，該藥的上市將為中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的治療提供新的選擇。