1警示語

警示語：由于免疫抑制作用，本品可增加感染機會也可能引發(fā)淋巴瘤。有免疫治療和管理實體臟器移植經(jīng)驗的醫(yī)師方可使用本品。使用本品的病人，應(yīng)在具有一定資質(zhì)條件的醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)接受管理。負責(zé)維持治療的醫(yī)師，應(yīng)該不斷完善病人的隨訪信息。

2成份

本品的主要成份為西羅莫司

　　化學(xué)名稱：(3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9, 10, 12, 13, 14,21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-十六氫-9, 27-二羥基-3--1-甲基乙基]-10, 21-二甲氧-6, 8, 12, 14, 20, 26-六甲基-23, 27-環(huán)氧-3H-吡啶并氧雜氮雜三十一環(huán)烯-1, 5, 11, 28, 29 (4H, 6H, 31H)-戊酮

　　化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

　　分子式：C H NO

　　分子量：914.2

3性狀

本品為三角形糖衣片，印有“Rapamune 1mg”紅色字樣，除去包衣后顯類白色。

4適應(yīng)癥

雷帕鳴（Rapamune）適用于接受腎移植的患者，預(yù)防器官排斥。建議雷帕鳴 （Rapamune）與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。

5規(guī)格

1mg

6用法用量

雷帕鳴?僅供對免疫抑制療法和處理腎移植患者有經(jīng)驗的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應(yīng)在配備相應(yīng)的實驗室和輔助的醫(yī)療設(shè)施及人員的機構(gòu)內(nèi)進行治療。負責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)有患者隨訪所必備的完整資料。

　　建議雷帕鳴?片劑與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。

　　雷帕鳴?用于口服，每日1 次，固定地與或不與食物同服。

　　因為壓碎、咀嚼或切開后的片劑的生物利用度尚未確定，因此不推薦這樣的使用方法。應(yīng)給不能服用片劑的患者處方口服溶液并指導(dǎo)使用方法。

　　移植后應(yīng)盡可能早地開始服用雷帕鳴?。建議雷帕鳴?的服用應(yīng)在服用環(huán)孢素口服溶液（改進型）和/或環(huán)孢素膠囊（改進型）4 小時后（見）。

　　根據(jù)不穩(wěn)定的西羅莫司血藥濃度頻繁調(diào)整雷帕鳴?劑量有可能導(dǎo)致用藥過量或用藥不足，因為西羅莫司的半衰期較長。一旦雷帕鳴?的維持劑量被調(diào)整，患者至少應(yīng)在新的維持劑量下堅持服用7-14 天，然后再在血藥濃度監(jiān)測下進行進一步的劑量調(diào)整。在大部分患者中，劑量調(diào)整可以依據(jù)簡單比例計算：新的雷帕鳴?劑量=當(dāng)前的劑量×（目標(biāo)血藥濃度/當(dāng)前血藥濃度）。當(dāng)需要大幅度提高西羅莫司的谷濃度時，可考慮在新的維持劑量基礎(chǔ)上給予一劑負荷劑量：雷帕鳴?負荷劑量=3×（新的維持劑量－當(dāng)前維持劑量）。雷帕鳴?的最大給予劑量不可超過40mg/日。如果估計雷帕鳴?一日的服用劑量由于額外的一劑負荷劑量而超過40mg，可將負荷劑量在兩天以上給予。服用負荷劑量后，西羅莫司的谷濃度至少應(yīng)在3-4 天后進行監(jiān)測。

　　已證明2mg 雷帕鳴?口服溶液與2mg 雷帕鳴?片劑臨床等價，因此，可以等量互換。但是，更大劑量的雷帕鳴?口服溶液與更大劑量的片劑的臨床等價性尚不可知（見）。

　　為使雷帕鳴?的吸收差異降至最小，本藥應(yīng)恒定地與食物或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4介導(dǎo)的雷帕鳴?的代謝和潛在加強由P-糖蛋白（P-gp）介導(dǎo)的雷帕鳴?從小腸上皮細胞向腸腔的逆轉(zhuǎn)運，因而不可用于送服雷帕鳴?。

　　 低至中度免疫風(fēng)險患者

　　雷帕鳴?與環(huán)孢素合用：對于新腎移植受者，建議雷帕鳴 （Rapamune）與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。首次應(yīng)服用雷帕鳴?的負荷量，即維持量的3 倍劑量。對腎移植患者的建議負荷量為6 mg，維持量為2 mg/天。為了使西羅莫司的血藥濃度維持在目標(biāo)范圍之內(nèi)，應(yīng)監(jiān)測西羅莫司血藥濃度。雖然在臨床試驗中所用負荷量為15 mg 和維持量為5 mg/天是安全有效的，但對于腎移植患者，2 mg 以上的劑量在療效上的益處尚不明確。每日服用雷帕鳴?口服溶液2 mg 的患者，其總體的安全性優(yōu)于每日服用雷帕鳴?口服溶液5 mg 的患者。

　　血藥濃度監(jiān)測

　　應(yīng)建議監(jiān)測以下患者的西羅莫司的全血谷濃度：

　　- 接受雷帕鳴?濃度控制的患者；

　　- 兒童患者；

　　- 肝功能損害的患者；

　　- 同時服用CYP3A4 和P-糖蛋白（P-gp）誘導(dǎo)劑和抑制劑的患者。

　　血藥濃度監(jiān)測不應(yīng)作為調(diào)整雷帕鳴?治療的唯一依據(jù)。應(yīng)仔細觀察臨床體征/癥狀、組織活檢和實驗室參數(shù)。

　　對于按1mg 置換1mg 的原則停服口服溶液而改服片劑的患者，建議監(jiān)測全血谷濃度1 或2 周，以保證全血谷濃度在推薦的目標(biāo)范圍內(nèi)。

　　當(dāng)與環(huán)孢素合用時，西羅莫司全血藥谷濃度應(yīng)保持在一個目標(biāo)濃度范圍之內(nèi)（見和）。

　　在聯(lián)合服用環(huán)孢素的對照臨床試驗（試驗1 和2）中，移植后12 個月期間的西羅莫司的平均全血谷濃度（以色譜法測定值表示），2mg/日組約為7.2 ng/mL（3.6-11.2 ng/mL），5mg/日組約為13.6 ng/mL（8.0-22.4 ng/mL）。（所有報道的西羅莫司濃度為色譜法所測值或已經(jīng)轉(zhuǎn)換為色譜法所測值。）

　　 方法學(xué)

　　上述推薦的西羅莫司24 小時全血谷濃度范圍監(jiān)測基于色譜法。有數(shù)種方法已經(jīng)用于檢測西羅莫司的全血濃度。對于全血濃度，色譜法（HPLC UV 或者LC/MS/MS）測得的數(shù)據(jù)比免疫法測得的數(shù)據(jù)平均約低20%。根據(jù)目前的臨床實踐，色譜法和免疫測定法都可用于檢測西羅莫司的全血濃度。由于測得的西羅莫司的全血濃度基于不同的使用方法，因此，這些不同的方法測得的濃度值不可互換（見– 警告和一般注意事項和）。應(yīng)根據(jù)所使用的西羅莫司谷濃度測定方法來調(diào)整目標(biāo)濃度范圍。關(guān)于不同測定方法的一篇討論登在Clinical Therapeutics, Volume 22,Supplement B, April 2000。

　　 劑量調(diào)整

　　 低體重患者

　　年齡在13 歲及以上但體重不超過40 kg 的患者的起始劑量應(yīng)根據(jù)體表面積調(diào)整至1 mg/m2/日。負荷劑量應(yīng)調(diào)整至3 mg/m2。

　　 肝功能損害患者

　　建議肝功能損害患者雷帕鳴?的維持劑量可減少約1/3 至1/2。雷帕鳴?的負荷劑量不需要調(diào)整。對于肝功能損害患者，建議監(jiān)測西羅莫司的全血谷濃度。

　　 腎功能損害患者

　　不需要調(diào)整雷帕鳴?的負荷劑量。不需要因為腎功能有損害而調(diào)整劑量。

　　 兒童用藥

　　在13 歲以下兒童患者中雷帕鳴?的安全性和療效尚未確定。

　　已經(jīng)在13 歲及以上低至中度免疫風(fēng)險的兒童中進行了雷帕鳴?的安全性及有效性的研究。在這類13歲及以上兒童人群中使用雷帕鳴?已經(jīng)得到充分的、對照良好的成人服用雷帕鳴?口服溶液的臨床試驗支持。這些試驗中特別對兒童移植患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)進行了分析（見）。

　　 老年患者用藥

　　不需調(diào)整劑量。

7不良反應(yīng)

以下列出的不良反應(yīng)頻率包括同時服用雷帕鳴、環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇患者報告的不良反應(yīng)?？偟膩碚f，與服用雷帕鳴有關(guān)的不良事件是劑量/濃度依賴性的。

　　按CIOMS 不良反應(yīng)發(fā)生率的分類，對不良反應(yīng)列表如下：

　　很常見： ≥10%

　　常見： ≥1%而<10%

　　少見： ≥0.1%而<1%

　　罕見： ≥0.01%而<0.1%

　　非常罕見： <0.01%

　　 身體系統(tǒng) 不良反應(yīng)

　　全身系統(tǒng)

　　很常見： 淋巴囊腫；外周性水腫；發(fā)熱；頭痛；疼痛；

　　常見： 傷口愈合不良；水腫；真菌、病毒及細菌感染（如分支桿菌感染，包括肺結(jié)核、EB 病毒、CMV 和帶狀皰疹）；單純性皰疹；敗血癥；

　　罕見： 淋巴水腫；

　　心血管系統(tǒng)

　　很常見： 高血壓；

　　常見： 心動過速；靜脈血栓栓塞（包括肺栓塞、深部靜脈血栓）；

　　少見： 心包積液（包括在兒童和成人中出現(xiàn)的對血流動力學(xué)有顯著影響的積液）；

　　消化系統(tǒng)

　　很常見： 腹痛；腹瀉、便秘、惡心；

　　常見： 口腔炎；腹水；

　　少見： 胰腺炎；

　　血液/淋巴系統(tǒng)

　　很常見： 特別是在較高劑量時：貧血；血小板減少癥

　　常見： 白細胞減少癥；中性粒細胞減少癥；血栓形成性血小板減少性紫癜/溶血性尿毒綜合征；

　　少見： 淋巴瘤/移植后淋巴組織增生性異常；全血細胞減少癥；

　　免疫系統(tǒng)

　　身體系統(tǒng) 不良反應(yīng)

　　罕見： 與服用西羅莫司有關(guān)的一些超敏反應(yīng)（包括過敏性/過敏樣反應(yīng)、血管性水腫、過敏性脈管炎）（見 - 警告）；

　　代謝/營養(yǎng)

　　很常見： 高甘油三酯血癥（高脂血癥）；高膽固醇血癥；低磷血癥；高血糖；低鉀血癥；乳酸脫氫酶升高；肌酐升高；

　　常見： 肝功能檢查異常；谷草轉(zhuǎn)氨酶升高；谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高；積液；

　　肌肉骨骼系統(tǒng)

　　很常見： 關(guān)節(jié)痛；

　　常見： 骨壞死；

　　呼吸系統(tǒng)（也可見于下文）

　　常見： 鼻衄、胸腔積液、肺炎、非感染性肺炎；

　　少見： 肺部出血；

　　罕見： 肺泡蛋白沉積癥；

　　皮膚

　　很常見： 痤瘡；

　　常見： 皮疹；鱗狀細胞癌；基底細胞癌；

　　少見： 黑色素瘤；

　　罕見： 剝脫性皮炎（見）；

　　泌尿生殖系統(tǒng)

　　很常見： 尿路感染；

　　常見： 腎盂腎炎；蛋白尿；

　　少見： 腎病綜合征；

　　不良反應(yīng)發(fā)生率未知：局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥

　　在腎移植人群的維持治療方案中，將鈣調(diào)磷酸酶抑制劑轉(zhuǎn)換為雷帕鳴?的安全性和療效尚未明確。一項正在進行的試驗研究，對腎移植維持治療方案中的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑轉(zhuǎn)換為雷帕鳴?（目標(biāo)血藥濃度為12-20ng/mL）的安全性和療效進行評估。停止入選基線腎小球濾過率小于40mL/min 的患者（n=90），在這類病人中，一些嚴重不良事件（包括肺炎、急性排斥、移植物失功和死亡）的發(fā)生率在雷帕鳴?治療組（n=60，腎移植術(shù)后中位數(shù)時間為36 個月）較高。

　　西羅莫司與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，有可能增加鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘發(fā)溶血性尿毒綜合征/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管?。℉US/TTP/TMA）的風(fēng)險。

　　在移植腎功能延遲恢復(fù)的患者中，雷帕鳴?可能會延遲腎功能的恢復(fù)。（見 - 腎功能）

　　 間質(zhì)性肺病

　　接受免疫抑制治療（包括雷帕鳴?）的患者有無明確感染原的間質(zhì)性肺病發(fā)生，有些可能是致命的。

　　這類疾病包括非感染性肺炎、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）（發(fā)生頻率較低）和肺纖維化。在有些病例中，停用雷帕鳴?或減少劑量可以消除這種間質(zhì)性肺病。隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患此病的風(fēng)險也隨之升高（見 - 間質(zhì)性肺病）。

　　 潛伏性病毒感染

　　在接受免疫抑制劑（包括雷帕鳴）治療的患者中，觀察到與BK 病毒相關(guān)的腎病和進行性多灶性腦白質(zhì)病（PML）。這種感染可能與嚴重或致命的后果相關(guān)，包括腎移植的失敗（見- 潛伏性病毒感染）。

　　 肝毒性

　　有肝毒性的報道，包括西羅莫司谷濃度升高（即，超過治療濃度水平）導(dǎo)致的致命性肝壞死。

　　 愈合不良

　　有移植手術(shù)后愈合不良的報道，包括筋膜開裂、切口疝和吻合部位（如傷口、血管、氣道、輸尿管、膽道等）破裂。

　　 其它臨床經(jīng)驗

　　在接受雷帕鳴? 治療的患者中還有發(fā)生精子缺乏的報道，大多數(shù)患者停用雷帕鳴?后會出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。

　　在接受西羅莫司治療的患者中已有出現(xiàn)難辨梭菌小腸結(jié)腸炎的報道。

8禁忌

雷帕鳴?禁用于對西羅莫司、西羅莫司的衍生物或?qū)Ρ酒分腥魏纬煞葸^敏的患者。

9注意事項

警告

　　 增加感染機會和可能引發(fā)淋巴瘤

　　免疫抑制有可能增加對感染的易感性，并有可能增加發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是皮膚癌）的機會。在試驗1 和試驗2 中，雷帕鳴?治療組的患者，淋巴瘤和淋巴組織增生的發(fā)生率為0.7-3.2%，而硫唑嘌呤和安慰劑對照組的發(fā)生率為0.6-0.8%。免疫系統(tǒng)過度抑制也會增加感染的易感性，包括機會性感染，如肺結(jié)核、致命性感染和敗血癥。雷帕鳴?僅供對免疫抑制療法和治療實體器官移植患者有經(jīng)驗的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應(yīng)在配備有相應(yīng)的實驗室和輔助醫(yī)療設(shè)施及人員的機構(gòu)內(nèi)進行治療。負責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)有患者隨訪所必備的完整資料。

　　與服用西羅莫司相關(guān)的超敏反應(yīng)包括過敏性/過敏樣反應(yīng)、血管性水腫、剝脫性皮炎和過敏性血管炎（見）。

　　雷帕鳴?作為免疫抑制劑用于肝移植或肺移植患者的安全性和有效性尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。

　　 肝移植－死亡率增加、移植物失功及肝動脈血栓（HAT）

　　在一項對新肝移植患者進行的試驗中發(fā)現(xiàn)，西羅莫司與他克莫司聯(lián)合使用與死亡率增加和移植物失功相關(guān)（22%%聯(lián)合組對比9%單用他克莫司組）。這些患者中許多在死亡時或臨近死亡時有感染的跡象。在該試驗及另一項對新肝移植患者進行的試驗中，西羅莫司與環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合使用與HAT 發(fā)生率升高相關(guān)（7%%聯(lián)合組對比2%單用他克莫司組），大部份HAT 發(fā)生于移植后30 天內(nèi)，并且大多導(dǎo)致了移植物失功或死亡。

　　在肝移植患者中進行了一個臨床試驗，將在移植后6-144 個月的患者隨機分組為從鈣調(diào)磷酸酶抑制劑轉(zhuǎn)換為雷帕鳴?治療組和繼續(xù)使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療組，該試驗證明，與繼續(xù)使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組相比，雖然該差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但轉(zhuǎn)換為雷帕鳴?治療組患者死亡率增加。

　　 肺移植－氣管吻合處開裂

　　新肺移植接受者接受包括西羅莫司在內(nèi)的免疫抑制治療，有病例報道發(fā)生氣管吻合處開裂，大部分為致命性的。

　　不推薦雷帕鳴?與CYP3A4 和/或P-gp 的強效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4 和/或P-gp 的強效誘導(dǎo)劑（如：利福平和利福布丁）聯(lián)合使用（見 - 代謝和）。西羅莫司在腸壁和肝臟中由CYP3A4 同功酶進行廣泛代謝。CYP3A4 的抑制劑可減慢西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度上升。CYP3A4 的誘導(dǎo)劑則加快西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度下降（見）。

　　 一般注意事項

　　雷帕鳴?僅供口服給藥。

　　 血管性水腫

　　服用雷帕鳴?與血管性水腫的形成有關(guān)。雷帕鳴?與其他已知能引起血管性水腫的藥物合用時，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，可能會增加血管性水腫形成的風(fēng)險。

　　 傷口愈合和積液

　　在接受雷帕鳴? 治療的患者中有傷口愈合不良或延遲的報道，包括淋巴囊腫和傷口開裂。體外研究顯示， 哺乳動物的雷帕霉素靶分子（mTOR）抑制劑，如西羅莫司，可抑制某些生長因子的產(chǎn)生，從而影響血管生成、成纖維細胞增生和血管通透性。淋巴囊腫（一種已知的腎移植手術(shù)并發(fā)癥）在接受雷帕鳴?治療的患者中更為常見，并與劑量相關(guān)。應(yīng)注意手術(shù)操作以最大限度減少這一并發(fā)癥。醫(yī)學(xué)研究資料表明，體重指數(shù)（BMI）大于30Kg/m2 的患者，發(fā)生傷口愈合不良的風(fēng)險增高。

　　在接受雷帕鳴? 治療的患者中還有積液的報道， 包括外周水腫、淋巴水腫、胸腔積液和心包積液（包括在兒童和成人中出現(xiàn)的對血流動力學(xué)有顯著影響的積液）。

　　 皮膚惡性腫瘤

　　免疫抑制有可能增加對感染的易感性，并有可能增加發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是皮膚癌）的機會。因此，服用雷帕鳴?的患者應(yīng)通過穿著防護衣和使用高保護系數(shù)的防曬霜來限制暴露于陽光和紫外線。

　　 高脂血癥

　　在腎移植患者中的應(yīng)用雷帕鳴?有可能引起需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高。因此，必須對患者監(jiān)測高脂血癥的發(fā)生。

　　在臨床試驗1 和2 中，使用雷帕鳴?組與使用硫唑嘌呤或安慰劑對照組相比，發(fā)生更多的需要治療的血清總膽固醇值和血清甘油三酯值增加（見）。與安慰劑相比，使用雷帕鳴組的高膽固醇血癥（43-46%）和高甘油三酯血癥（45-57%）的發(fā)生率增加。

　　有臨床意義的高脂血癥在腎移植患者中有較高的發(fā)生率。因而在開始給予包括雷帕鳴?在內(nèi)的免疫抑制治療前，對已患有高脂血癥的患者應(yīng)仔細地權(quán)衡利弊。

　　所有服用雷帕鳴?的患者應(yīng)該用實驗室檢查監(jiān)測高脂血癥的發(fā)生，一旦發(fā)生高脂血癥，應(yīng)采取相應(yīng)的干預(yù)治療，如飲食控制、鍛煉和降脂藥物（如全美膽固醇教育計劃指南所列）。

　　 橫紋肌溶解癥

　　在臨床試驗中，雷帕鳴?和HMG-CoA 還原酶抑制劑和/或貝特類藥物共同服用，耐受良好。對于服用雷帕鳴?的患者，無論是否與環(huán)孢素合用，都應(yīng)監(jiān)測血脂的升高，聯(lián)合服用HMG-CoA 還原酶抑制劑和/或貝特類藥物時，應(yīng)監(jiān)測這些藥品說明書中所描述的橫紋肌溶解癥的可能發(fā)生以及其他不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

　　 腎功能

　　由于長期聯(lián)合使用環(huán)孢素和雷帕鳴?與腎功能下降相關(guān)，故在使用期間，應(yīng)密切監(jiān)測腎功能。與環(huán)孢素和安慰劑或環(huán)孢素和硫唑嘌呤對照組患者相比，環(huán)孢素和雷帕鳴?組患者的血清肌酐值較高，而腎小球濾過率較低（試驗1 和2）。在這兩項試驗中，環(huán)孢素和雷帕鳴?組與對照組相比，腎功能下降的程度更大。因此，當(dāng)聯(lián)合使用雷帕鳴?和環(huán)孢素時，應(yīng)監(jiān)測腎功能。當(dāng)聯(lián)合使用雷帕鳴?和他克莫司時，也應(yīng)密切監(jiān)測患者的腎功能。在血清肌酐水平升高的患者中，應(yīng)考慮對免疫抑制療法進行適當(dāng)調(diào)整。包括停用雷帕鳴?和/或環(huán)孢素和/或他克莫司。在低至中度免疫風(fēng)險患者中，只有當(dāng)這種與環(huán)孢素聯(lián)合治療的利益大于風(fēng)險時，才能考慮在移植后進行聯(lián)合治療4 個月以上的個體患者中繼續(xù)這種治療。在使用已知對腎功能損害的藥物（如氨基糖苷類和兩性霉素B）時，應(yīng)格外小心。

　　在移植腎功能延遲恢復(fù)的患者中，雷帕鳴?可能會延遲腎功能的恢復(fù)。

　　腎小球濾過率），在雷帕鳴?治療組的分層研究中發(fā)現(xiàn)，腎小球濾過率和）。在轉(zhuǎn)換為雷帕鳴?治療的患者，如果轉(zhuǎn)換前就已出現(xiàn)較多蛋白尿（尿蛋白/肌酐≥0.27），轉(zhuǎn)換后尿蛋白的排泄量也明顯增加。這項研究報道2%的患者出現(xiàn)新發(fā)的腎病綜合癥，而CNI 治療組為0.4%。.而轉(zhuǎn)換為雷帕鳴?的患者中出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿（定義為尿蛋白比肌酐]3.5）的比例為9.2%，CNI 組為3.7%。在某些患者中，停用雷帕鳴?后尿蛋白排泄減少。在腎移植維持治療的患者中從CNI 轉(zhuǎn)換為西羅莫司的安全性和有效性尚未得到確證。

　　 間質(zhì)性肺病

　　接受免疫抑制治療（包括雷帕鳴?）的患者有無明確感染原的間質(zhì)性肺病發(fā)生，有些可能是致命的。

　　這類疾病包括非感染性肺炎、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）（發(fā)生頻率較低）和肺纖維化。在有些病例中，停用雷帕鳴?或減少劑量可以消除這種間質(zhì)性肺病。隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患此病的風(fēng)險也隨之升高（見）。

　　 潛伏性病毒感染

　　接受免疫抑制劑（包括雷帕鳴）治療的患者，機會性感染的風(fēng)險增加，包括激活潛伏性病毒感染。

　　與BK 病毒相關(guān)的腎病和JC 病毒相關(guān)的進行性多灶性腦白質(zhì)?。≒ML）就屬于上述感染。這種感染常常與較高的整體免疫抑制強度相關(guān)，并可能導(dǎo)致嚴重或致命后果，包括移植物失功。醫(yī)生應(yīng)在腎功能不斷惡化或有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的免疫抑制患者中考慮鑒別診斷潛伏性病毒感染（見- 潛伏性病毒感染）。

　　鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘發(fā)的溶血性尿毒綜合征/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管?。℉US/TTP/TMA）

　　西羅莫司與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，有可能增加鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘發(fā)HUS/TTP/TMA 的風(fēng)險。

　　 聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑

　　聯(lián)合服用西羅莫司和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑導(dǎo)致血管神經(jīng)性水腫型反應(yīng)。

　　 預(yù)防性抗微生物治療

　　在未接受預(yù)防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲性肺炎病例的報道。因而應(yīng)在移植后進行為期一年的預(yù)防卡氏肺囊蟲性肺炎的抗微生物治療。

　　建議在移植后進行3 個月的巨細胞病毒（CMV）預(yù)防治療，尤其是對CMV 疾病易感的患者。

　　 西羅莫司血藥濃度監(jiān)測方法

　　推薦的西羅莫司24 小時全血谷濃度范圍檢測基于色譜法。目前的臨床經(jīng)驗，色譜法和免疫測定法都可用于檢測西羅莫司的全血濃度。這些不同的方法測得的濃度值不可互換（見和）。

　　 西羅莫司與CYP3A4 和/或P-gp 強效抑制和誘導(dǎo)劑藥物相互作用

　　不推薦雷帕鳴?與CYP3A4 和/或P-gp 的強效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4 和/或P-gp 的強效誘導(dǎo)劑（如：利福平和利福布?。┞?lián)合使用見。

　　 避孕

　　在雷帕鳴?治療開始前、治療維持期間和治療停止后12 周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施。

　　 高?；颊咧械氖褂?/b>

　　在高危患者中停用環(huán)孢素的安全性和療效未被充分研究，因此不推薦使用。此類患者包括：停用環(huán)孢素前發(fā)生Banff 93 III 級急性排斥反應(yīng)或血管性排斥反應(yīng)的患者、依賴透析的患者、血清肌酐值]4.5mg/dL 的患者、黑人患者、再次移植患者、多器官移植患者以及群體反應(yīng)性抗體水平高的患者。

　　 需告知患者的內(nèi)容

　　應(yīng)將完整的說明書提供給病人。應(yīng)告知育齡婦女在妊娠期使用雷帕鳴?的潛在危險，以及在雷帕鳴?治療開始前、治療維持期間和停藥后12 周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施（見）。

　　 實驗室檢查

　　對于接受濃度監(jiān)測下服用雷帕鳴?的患者，應(yīng)監(jiān)測西羅莫司的全血谷濃度。在下列患者中，必需密切監(jiān)測血液西羅莫司水平：藥物代謝改變的患者、年齡≥13 歲而體重在40 公斤以下的患者、肝功能損害患者、以及同時服用強效的CYP3A4 的誘導(dǎo)劑和抑制劑的患者（見）。

10孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠

　　尚未在孕婦中進行雷帕鳴?的研究。在動物試驗中，西羅莫司對胚胎/胎兒的毒性，表現(xiàn)為死胎和胎兒體重減輕（同時伴有骨骼骨化延遲）。

　　在妊娠期間，只有雷帕鳴?的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時才能使用本品。

　　有效避孕須知：見 –一般注意事項，避孕妊娠分類C：在大鼠0.1mg/kg 及以上各劑量組（按體表面積校正約為臨床劑量的0.2-0.5 倍），西羅莫司對胚胎和胎兒有毒性，表現(xiàn)為死胎和胎兒體重減輕（同時伴有骨骼骨化延遲）。但無畸胎出現(xiàn)。雷帕鳴?與環(huán)孢素聯(lián)合使用，鼠的胚胎/胎兒死亡率比單用雷帕鳴?高。給予雌兔毒性劑量的雷帕鳴?0.05 mg/kg（按體表面積校正約為臨床劑量的0.3-0.8 倍）對胎兔的發(fā)育無影響。尚未在孕婦中進行充分且對照良好的臨床試驗。在雷帕鳴?治療開始前、治療期間和治療停止后12 周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施。在妊娠期間，只有在使用雷帕鳴?的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時，才可以使用。

　　 哺乳期用藥

　　西羅莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動力學(xué)和安全性的情況亦不明確。考慮到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對于哺乳期嬰兒潛在的不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)此藥物對母親的重要性來決定終止哺乳還是終止用藥。

11兒童用藥

雷帕鳴?用于13 歲以下兒童患者的安全性和療效尚未確定。如用于13 歲以下兒童患者，建議監(jiān)測西羅莫司全血谷濃度。

　　已經(jīng)在13 歲及以上低至中度免疫風(fēng)險的兒童中進行了雷帕鳴?的安全性及有效性的研究。在這類13歲及以上兒童人群中使用雷帕鳴?已經(jīng)得到充分的、對照良好的成人服用雷帕鳴?口服溶液的臨床試驗支持。這些試驗中特別對兒童移植患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)進行了分析（見）。

12老年用藥

在雷帕鳴?的臨床試驗中，未包括足夠數(shù)量的65 歲及以上的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。西羅莫司全血谷濃度數(shù)據(jù)提示，對于老年腎移植患者，不需根據(jù)年齡來調(diào)整劑量。年輕患者和老年患者之間的響應(yīng)差別沒有進行鑒定?？傮w來說，對于老年患者的劑量選擇應(yīng)謹慎，考慮到老年人肝功能和心功能的減弱或者其他合并癥或合用其他藥物的發(fā)生頻率較高，通常從劑量范圍的低端開始治療。

13藥物相互作用

已知西羅莫司是細胞色素P-450（CYP3A4）和P-糖蛋白（P-gp）的作用底物。CYP3A4 和P-gp 的誘導(dǎo)劑可降低西羅莫司的血藥濃度，而CYP3A4 和P-gp 的抑制劑可增加西羅莫司血藥濃度。

　　環(huán)孢素：

　　環(huán)孢素是CYP3A4 和P-gp 的作用底物和抑制劑。已證明其在和西羅莫司合用時，能增加西羅莫司的血藥濃度。聯(lián)合服用西羅莫司和環(huán)孢素時，應(yīng)監(jiān)測橫紋肌溶解癥的發(fā)生情況?；诃h(huán)孢素膠囊（改進型）的影響，建議應(yīng)在服用環(huán)孢素口服溶液（改進型）和/或環(huán)孢素膠囊（改進型）4 小時后服用西羅莫司（見）。

　　在一項單劑量藥物-藥物相互作用試驗中，24 例健康志愿者同時或在服用新山地明軟膠囊（環(huán)孢素膠囊）300 mg 四小時后服用西羅莫司（雷帕鳴?片劑）10 mg。與新山地明軟膠囊聯(lián)合服用時，西羅莫司的平均Cmax 和AUC 分別比單獨服用西羅莫司上升了512%和148%。但在服用新山地明軟膠囊（環(huán)孢素膠囊）4 小時后服用，西羅莫司的Cmax和AUC 比單獨服用西羅莫司均上升了33%。

　　在一項多劑量試驗（150 例牛皮癬患者）中，西羅莫司按0.5，1.5 和3.0 mg/m2/日服用，同時服用山地明口服溶液（環(huán)孢素口服溶液）1.25 mg/kg/日，與單獨服用西羅莫司相比，西羅莫司的平均谷濃度增加了67-86%。西羅莫司谷濃度的個體間差異（變異系數(shù)CV%）為39.7-68.7%。多劑量西羅莫司對服用山地明口服溶液（環(huán)孢素口服溶液）后的環(huán)孢素谷濃度無明顯影響，但CV%（85.9-165%）高于以往試驗所測數(shù)值。

　　細胞色素CYP3A4 和P-糖蛋白（P-gp）的抑制劑和誘導(dǎo)劑

　　不推薦西羅莫司與CYP3A4 和/或P-gp 的強效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4 和/或P-gp 的強效誘導(dǎo)劑（如：利福平和利福布?。┞?lián)合使用（見 - 警告）。西羅莫司在腸壁和肝臟中被CYP3A4 同功酶廣泛代謝，并且可被P-gp 藥物流出泵從小腸上皮細胞逆轉(zhuǎn)運至腸腔。西羅莫司在小腸細胞和腸腔間的潛在循環(huán)使之可被CYP3A4不斷代謝。因此，西羅莫司的全身吸收和吸收后的消除可被作用于上述兩種蛋白的藥物所影響。

　　CYP3A4 和P-gp 抑制劑可減慢西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度上升；而CYP3A4 和P-gp 誘導(dǎo)劑則加快西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度下降。對于需要使用CYP3A4 的強效抑制劑或強效誘導(dǎo)劑的患者，建議考慮改用對CYP3A4 抑制或誘導(dǎo)作用較弱的藥物。

　　當(dāng)雷帕鳴?與CYP3A4 底物或者抑制劑和/或誘導(dǎo)劑合用時，需謹慎?？梢种艭YP3A4 而升高西羅莫司血藥濃度的物質(zhì)還包括（但不限于）：

　　·鈣通道阻滯劑：地爾硫卓、尼卡地平、維拉帕米。

　　·抗真菌藥：克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑。

　　·抗生素：克拉霉素、紅霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素。

　　·胃腸道動力調(diào)節(jié)藥：西沙必利、甲氧氯普胺。

　　·其它藥物：溴隱亭、西咪替丁、環(huán)孢素、達那唑（炔睪醇）、HIV-蛋白酶抑制劑（如利托那韋、茚地那韋）。

　　·西柚汁

　　可誘導(dǎo)CYP3A4 而降低西羅莫司的血藥濃度的物質(zhì)還包括（但不限于）：

　　·抗驚厥藥：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英。

　　·抗生素：利福布丁、利福平、利福噴丁。

　　·草藥制劑：圣約翰草（貫葉連翹，金絲桃素）。

　　西羅莫司與以下部分藥物同時服用時的藥代動力學(xué)相互作用討論如下。與以下藥物的相互作用進行了研究：

　　地爾硫卓：地爾硫卓是CYP3A4 和P-gp 的底物和抑制劑；如果與地爾硫卓合用，應(yīng)監(jiān)測西羅莫司的濃度并在需要時調(diào)整劑量。18 例健康志愿者同時口服西羅莫司口服溶液10 mg 和地爾硫卓120 mg，西羅莫司的生物利用度明顯受影響。西羅莫司的Cmax，tmax和AUC 分別增加1.4、1.3 和1.6 倍。西羅莫司不影響地爾硫卓或其衍生物（去乙酰地爾硫卓和去甲基地爾硫卓）的藥代動力學(xué)。

　　紅霉素：紅霉素是CYP3A4 和P-gp 的底物和抑制劑，應(yīng)監(jiān)測西羅莫司的濃度并考慮對這兩種藥物適當(dāng)減少劑量；不推薦西羅莫司片劑與紅霉素同時服用（見 - 警告）。24 例健康志愿者同時口服西羅莫司口服溶液2 mg，每日1 次和紅霉素片劑（達穩(wěn)態(tài)濃度）800 mg，每8 小時1 次，西羅莫司和紅霉素的生物利用度明顯受影響。西羅莫司的Cmax和AUC 分別增加4.4 和4.2 倍，而tmax增加0.4 小時。紅霉素的Cmax和AUC 分別增加1.6 和1.7 倍，而tmax增加0.3 小時。

　　酮康唑：酮康唑是CYP3A4 和P-gp 的強效抑制劑；不推薦雷帕鳴?與酮康唑同時服用（見- 警告）。服用雷帕鳴?口服溶液后，多劑量服用酮康唑顯著影響西羅莫司的吸收速率和程度，反映在西羅莫司的Cmax、tmax 和AUC 分別增長了4.3 倍、38%和10.9 倍。然而西羅莫司的終末半衰期無變化。單劑量西羅莫司不影響酮康唑12 小時的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。

　　利福平：利福平是CYP3A4 和P-gp 的強效誘導(dǎo)劑；不推薦雷帕鳴?與利福平同時服用（見- 警告）。給予14 例健康志愿者多劑量服用利福平600 mg/日，連續(xù)14 日，接著單劑量服用西羅莫司口服溶液20mg，西羅莫司的口服劑量清除率大幅上升了5.5 倍（范圍為2.8-10），表明AUC 和Cmax分別平均下降約82%和71%。對于需要服用利福平的患者，應(yīng)考慮改用酶誘導(dǎo)作用較小的治療藥物。

　　維拉帕米：維拉帕米是CYP3A4 和P-gp 的底物和抑制劑；應(yīng)監(jiān)測西羅莫司的濃度并考慮對這兩種藥物適當(dāng)減少劑量。26 例健康志愿者同時服用西羅莫司口服溶液2 mg，每日1 次，和維拉帕米180mg，每12 小時1 次（達穩(wěn)態(tài)濃度），西羅莫司和維拉帕米的生物利用度明顯受影響。西羅莫司的Cmax和AUC 分別增加2.3 和2.2 倍，而tmax無明顯變化。維拉帕米的藥理活性S-對映體的Cmax和AUC 均增加1.5 倍，而tmax減少1.2 小時。

　　不需調(diào)整劑量即可同時服用的藥物

　　下列藥物在研究中未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的藥物間藥代動力學(xué)的相互作用。西羅莫司可與這些藥物同時服用，且無需調(diào)整劑量。

　　·阿昔洛韋

　　·阿托伐他汀

　　·地高辛

　　·格列本脲

　　·硝苯地平

　　·炔諾孕酮/炔雌醇（Lo/Ovral）

　　·潑尼松龍

　　·磺胺甲基異噁唑/甲氧芐氨嘧啶（復(fù)方新諾明）

　　其它藥物-食物的相互作用

　　服用雷帕鳴?片劑后，西羅莫司的生物利用度可因進食而受到影響。為盡可能地減少血藥濃度差異，雷帕鳴?應(yīng)恒定地與或不與食物同服。

　　西柚汁可減緩由CYP3A4 介導(dǎo)的雷帕鳴?的代謝和潛在加強由P-gp 介導(dǎo)的雷帕鳴?從小腸上皮細胞向腸腔的逆轉(zhuǎn)運。這種果汁不可用于送服雷帕鳴?片劑。

　　藥物-草藥的相互作用

　　St. John’s Wort（貫葉連翹）可誘導(dǎo)CYP3A4和P-gp。由于西羅莫司是細胞色素CYP3A4和P-gp的共同底物，因此，在接受雷帕鳴?治療的患者中使用St. John’s Wort 可導(dǎo)致西羅莫司的血藥濃度降低。

　　HMG-CoA 還原酶抑制劑、貝特類藥物

　　聯(lián)合服用雷帕鳴?與HMG-CoA 還原酶抑制劑和/或貝特類藥物時，應(yīng)監(jiān)測橫紋肌溶解癥的發(fā)生情況。

　　鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

　　在聯(lián)合服用西羅莫司和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的患者中，有鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘發(fā)的溶血性尿毒綜合征/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管?。℉US/TTP/TMA）的病例報道。

　　疫苗

　　免疫抑制劑可能影響疫苗接種的反應(yīng)。因而在雷帕鳴?治療期間，疫苗的效應(yīng)可能減小。應(yīng)避免使用活疫苗；活疫苗包括（但不限于）麻疹、流行性腮腺炎、風(fēng)疹、口服脊髓灰質(zhì)炎、卡介苗、黃熱病、水痘和TY21a 傷寒。

　　藥物-實驗室檢查相互作用

　　未進行西羅莫司與常用臨床實驗室檢查的相互作用方面的試驗。

14藥物過量

雖然曾收到雷帕鳴?服用過量的報道，但這方面的經(jīng)驗仍有限。一般來說， 藥物過量所產(chǎn)生的不良反應(yīng)與章節(jié)中所列舉的相一致。 對所有服用過量的病例，均應(yīng)采取一般性支持治療措施。

　　根據(jù)西羅莫司水溶性差而與紅細胞結(jié)合率高的特點，可以預(yù)計透析不能有效地排出本藥。小鼠和大鼠的急性口服致死劑量超過800 mg/kg。

15臨床試驗

預(yù)防器官排斥

　　雷帕鳴?口服溶液：為評估雷帕鳴?口服溶液對預(yù)防腎移植后的器官排斥的療效和安全性，進行了兩項隨機、雙盲、多中心、對照試驗。這兩項試驗中，在服用環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇的同時，比較兩種劑量的雷帕鳴?口服溶液（2 mg 和5 mg，每日1 次）和硫唑嘌呤（試驗1）或安慰劑（試驗2）的效果。試驗1 在美國的38 個研究單位進行。719 例患者參加，于移植后隨機分組：284 例接受雷帕鳴?口服溶液2 mg/日，274 例接受雷帕鳴?口服溶液5 mg/日，161 例接受硫唑嘌呤2-3 mg/kg/日。試驗2在澳大利亞、加拿大、歐洲和美國的34 個研究單位進行。576 例患者參加，于移植前隨機分組：227例接受雷帕鳴?口服溶液2 mg/日，219 例接受接受雷帕鳴?口服溶液5 mg/日，130 例接受安慰劑。在這兩項試驗中，禁用抗淋巴細胞抗體誘導(dǎo)治療。在這兩項試驗中，主要的治療終點是在移植后最初6個月內(nèi)的治療失敗率。治療失敗定義為首次發(fā)生急性排斥反應(yīng)（經(jīng)活檢證實），移植物失功或死亡。

　　下表匯總了上述試驗的主要治療分析結(jié)果。移植后6 個月時，與服用硫唑嘌呤和安慰劑相比較，服用雷帕鳴?口服溶液2 mg/日或5 mg/日，顯著降低了治療失敗率（統(tǒng)計學(xué)顯著性）。

　　在試驗1 中第12 和24 個月時，和在試驗2 中第12 和36 個月時，用Nankivell 等式計算移植后的腎小球濾過率（GFR）的平均值。接受環(huán)孢素和雷帕鳴?口服溶液治療的患者的GFR 平均值，低于接受環(huán)孢素和硫唑嘌呤或環(huán)孢素和安慰劑治療的患者的平均值。

　　在試驗1 和2 的各個治療組中，發(fā)生過至少1 次經(jīng)活檢證實的急性排斥反應(yīng)的患者，其移植后1 年的GFR 平均值低于未出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者。

　　對于血清肌酐水平升高或上升的患者，應(yīng)監(jiān)測其腎功能，并考慮適當(dāng)調(diào)整免疫抑制方案（見）。

　　雷帕鳴?片劑：在隨機的、多中心的和對照的臨床試驗中，已證明雷帕鳴?片劑在腎移植后預(yù)防器官排斥的安全性和療效與雷帕鳴?口服溶液臨床等價。

　　兒童

　　對北美14 個中心的兒童（3 歲以上18 歲以下）腎移植使用雷帕鳴?進行了評估。該項試驗是多中心、開放、隨機、為期36 個月的對照研究。這些受者被認為有發(fā)生慢性移植物腎病的高免疫風(fēng)險，即有發(fā)生一次或一次以上急性移植排斥反應(yīng)的病史和/或腎活檢證實的慢性移植物腎病。78 例受試對象按2:1 隨機分為雷帕鳴?（以色譜測定法檢測的西羅莫司的目標(biāo)濃度為5-15ng/mL，n=53）與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療組，和繼續(xù)以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案組（n=25）。主要研究終點是治療失敗（定義為首次發(fā)生經(jīng)活檢證實的急性排斥反應(yīng)、移植物失功或死亡）；試驗的設(shè)計是為了顯示，在一個以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案中加入雷帕鳴?后，與原方案相比的優(yōu)越性。36 個月時治療失敗的累計發(fā)生率：雷帕鳴?組為45.3%，對照組的44.0%，未顯示出優(yōu)越性。每個試驗組各有一例死亡。雷帕鳴?與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合應(yīng)用增加了發(fā)生腎功能惡化、血清脂類異常（包括但并不局限于血清甘油三酯和膽固醇升高）和尿路感染的風(fēng)險（見）。這項研究的結(jié)果不支持在兒童腎移植患者這一特殊群體中，將雷帕鳴?加入到以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案中。

16藥理毒理

作用機制

　　西羅莫司抑制由抗原和細胞因子（白介素-2、IL-4 和IL-15）激發(fā)的T 淋巴細胞的活化和增殖，此作用機制與其它免疫抑制劑截然不同。西羅莫司亦抑制抗體的產(chǎn)生。在細胞中，西羅莫司與免疫嗜素，即FK 結(jié)合蛋白-12（FKBP-12）結(jié)合，生成一個免疫抑制復(fù)合物。此西羅莫司FKBP-12 復(fù)合物對鈣調(diào)磷酸酶的活性無影響。此復(fù)合物與哺乳動物的西羅莫司靶分子（mTOR，一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激酶）結(jié)合，并抑制其活性。此種抑制阻遏了細胞因子驅(qū)動的T 細胞的增殖，即抑制細胞周期中G1 期向S 期的發(fā)展。

　　實驗?zāi)Ｐ脱芯勘砻鳎髁_莫司可延長小鼠、大鼠、豬和/或靈長目動物的同種異體移植物（腎、心、皮膚、胰島、小腸、胰-十二指腸和骨髓）的存活期。西羅莫司可逆轉(zhuǎn)大鼠的心和腎同種異體移植的急性排斥反應(yīng)，并延長預(yù)致敏化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西羅莫司的免疫抑制作用可持續(xù)至停止治療后6 個月。此種免疫耐受性作用是同種抗原特異性的。

　　在嚙齒類動物的自身免疫疾病模型中，西羅莫司抑制與下列疾病有關(guān)的免疫介導(dǎo)反應(yīng)：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發(fā)的關(guān)節(jié)炎、自身免疫性I 型糖尿病、自身免疫性心肌炎、實驗性過敏性腦脊髓炎、移植物抗宿主病和自身免疫性眼色素層視網(wǎng)膜炎。

　　藥效學(xué)

　　在腎移植6 個月后低至中度免疫風(fēng)險的患者中，口服雷帕鳴?（劑量為2mg/天和5mg/天），與硫唑嘌呤或安慰劑相比，可顯著降低器官排斥的風(fēng)險（見）。15mg 的起始劑量和每日5mg 的維持劑量與6mg 的起始劑量和每日2mg 的維持劑量相比，沒有可論證的療效優(yōu)勢。應(yīng)監(jiān)測血藥濃度使西羅莫司藥物濃度保持在一個目標(biāo)濃度范圍之內(nèi)（見）。

　　致癌、致突變和對生育能力的損害

　　在小鼠和大鼠中進行了致癌試驗。在為期86 周的雌性小鼠試驗中，給予30-120 倍于臨床使用劑量（2mg/天）（按體表面積校正）的西羅莫司，與對照組相比，惡性淋巴瘤在各個劑量水平均有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著性增加。在另一個小鼠試驗中，給予3-16 倍于臨床使用劑量（2mg/天）（按體表面積校正）的西羅莫司，與對照組相比，所有劑量組雄性小鼠的肝細胞癌和肝細胞腺瘤被認為與西羅莫司有關(guān)。在為期104 周的大鼠試驗中，給予劑量等于或者低于臨床使用劑量2mg/天（按體表面積校正），沒有顯著性的發(fā)現(xiàn)。

　　在體外微生物回復(fù)突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤細胞正向突變試驗以及體內(nèi)小鼠微核試驗中，西羅莫司均無基因毒性。

　　在雄性和雌性大鼠中，分別給予10 倍或2 倍于臨床使用劑量2mg/天（按體表面積校正）的西羅莫司，生育能力略微降低。雄性大鼠中，有觀察到睪丸、附睪、前列腺和細精管萎縮及精子數(shù)量減少。雌性大鼠中，觀察到卵巢和子宮減小，在一試驗中，當(dāng)停止給藥后，精子數(shù)量的減少是可逆性的。在為期4 周的猴試驗中，靜脈給予約相當(dāng)于臨床使用劑量（按體表面積校正）的西羅莫司，發(fā)現(xiàn)睪丸的管狀衰退。

17藥代動力學(xué)

對健康志愿者、兒童患者、肝功能損害患者和腎移植患者進行了口服后的西羅莫司藥代動力學(xué)測定。

　　在低至中度免疫風(fēng)險的腎移植成人患者，每日多劑量給予2mg 雷帕鳴?，與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇合用，其藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)于下表：

　　在低至中度免疫風(fēng)險的腎移植患者中，每日2mg 雷帕鳴?的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）a,b

　　a: 在服用雷帕鳴?4 小時之前，服用環(huán)孢素。

　　b: 基于移植后1 個月和3 個月的數(shù)據(jù)。

　　c: 6 個月以后的平均Cmax。

　　通過LC/MS/MS 法測定腎移植患者西羅莫司血藥濃度，發(fā)現(xiàn)西羅莫司全血谷濃度與AUCτ,ss具有顯著相關(guān)性。在重復(fù)的、每天兩次給藥和未設(shè)起始負荷量的多劑量試驗中，平均西羅莫司全血谷濃度在起始治療的6 天（達到穩(wěn)態(tài)）內(nèi)增加約2-3 倍。大部分患者（負荷量為維持劑量的3 倍時）在給藥一天內(nèi)即達到幾近血藥穩(wěn)態(tài)濃度（見和）。

　　 吸收

　　服用雷帕鳴?口服溶液后，在健康志愿者中，西羅莫司迅速吸收，單劑量口服后的平均達峰時間約為1 小時；在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達峰時間約為2 小時。服用雷帕鳴?口服溶液后的西羅莫司的系統(tǒng)利用度低，約為14%。與口服溶液相比，服用片劑后西羅莫司的平均生物利用度可提高約27%。西羅莫司片劑與口服溶液不是生物等價的；但是，在2mg 水平被證明是臨床等價的（見和）。在穩(wěn)定的腎移植患者中，按照3-12 mg/m2 服用雷帕鳴?口服溶液后，西羅莫司的濃度與劑量成比例。

　　 食物的影響：為盡可能地減少西羅莫司血藥濃度差異，雷帕鳴?應(yīng)恒定地與或不與食物同服（見）。在服用西羅莫司的健康志愿者中，與禁食相比，高脂肪餐（861.8 千卡，54.9%的熱量來源于脂肪）可使西羅莫司總的暴露量（AUC）從23%增加至35%。根據(jù)評估的雷帕鳴?劑型的不同，食物對西羅莫司的Cmax的影響也不同。

　　西柚汁可減緩由CYP3A4 介導(dǎo)的雷帕鳴?的代謝和潛在加強由P-gp 介導(dǎo)的雷帕鳴?從小腸上皮細胞向腸腔的逆轉(zhuǎn)運，因而不可用于送服雷帕鳴?。

　　 分布

　　在穩(wěn)定的腎移植受者中，服用雷帕鳴?口服溶液后西羅莫司的血液/血漿比的平均值（±標(biāo)準(zhǔn)差）為36±18，表明西羅莫司廣泛分布入血液的有形成份中。西羅莫司的分布容積（Vss/F）的平均值為12±8 L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結(jié)合（約92%）。在男性中，西羅莫司的結(jié)合主要與血清白蛋白（97%）、α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關(guān)。

　　 代謝

　　西羅莫司為CYP3A4和P-gp的作用底物。西羅莫司可被腸壁和肝臟中的CYP3A4同功酶廣泛代謝，并且可被P-gp藥物流出泵從小腸上皮細胞逆轉(zhuǎn)運至腸腔。CYP3A4和P-gp的抑制劑可增加西羅莫司的濃度。CYP3A4和P-gp的誘導(dǎo)劑可降低西羅莫司的濃度（見 – 警告和）。

　　西羅莫司經(jīng)O-去甲基化和/或羥化被廣泛代謝。在全血中可檢測到7個主要代謝物，包括羥基化、去甲基化和羥基去甲基化代謝物。其中一些亦可在血漿、糞便和尿液中檢測到。在人的全血中，西羅莫司為主要成份，且其免疫抑制活性達總活性的90%以上。

　　 排泄

　　健康志愿者中單劑量服用標(biāo)記的西羅莫司口服溶液后，放射活性的大部分（91%）出現(xiàn)在糞便中，僅少量（2.2%）經(jīng)尿排泄。穩(wěn)定的腎移植患者，多劑量給藥后的末端消除半衰期（t1/2）的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差估計為62±16 小時。

　　下表為在III 期臨床試驗中觀察到的西羅莫司血藥濃度（色譜法測得的數(shù)值）見（）

　　 特殊人群的藥代動力學(xué)

　　 肝功能損害：分別給予肝功能正常的志愿者和按Child-Pugh 分級為A 型（輕度）、B 型（中度）和C 型（重度）的肝功能損害患者單劑量雷帕鳴?。與肝功能正常組的數(shù)據(jù)相比，輕度、中度和重度肝功能損害組的西羅莫司的AUC 值，分別高出43%、94%和189%， Cmax 均值沒有統(tǒng)計學(xué)顯著差別。隨著肝功能損害的嚴重程度的增加，西羅莫司的平均半衰期也平穩(wěn)增加，而西羅莫司的單位體重清除率的平均值降低。

　　輕至中度肝功能損害患者雷帕鳴?的維持劑量應(yīng)減少約1/3，重度肝功能損害患者減少大約1/2（見）。在輕、中和重度肝功能損害患者中，無需對雷帕鳴?的負荷劑量進行調(diào)整。所有肝功能損害患者均需進行血藥濃度監(jiān)測（見）。

　　 腎功能損害：腎功能損害對于西羅莫司的藥動學(xué)的影響尚不清楚。但在腎功能正常的受試者中，本品或其代謝物從腎臟排泄極少（2.2%）。腎功能損害患者也無需對雷帕鳴?的負荷量和維持量進行調(diào)整（見）。

　　 兒童：西羅莫司的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來源于在兒童腎移植患者中進行的濃度監(jiān)測下給藥試驗，這些兒童患者同時接受環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇治療。其中21例服用片劑，1例服用口服溶液，其全血谷濃度目標(biāo)范圍分別為10-20 ng/mL和5-15 ng/mL。6-11歲年齡組兒童（8人）服用劑量的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差為1.75±0.71 mg/日 （0.064±0.018 mg/kg，1.65±0.43mg/m2），12-18歲年齡組兒童（14人）服用劑量的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差為2.79±1.25mg/日（0.053±0.015 mg/kg，1.86±0.61 mg/m2）。取血液樣本做西羅莫司藥代動力學(xué)評估時，大部分（80%）兒童患者在每天一次性服用環(huán)孢素后16小時服用西羅莫司。

　　兒童腎移植患者的西羅莫司（多劑量，濃度監(jiān)測）的藥代動力學(xué)參數(shù)（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）a,b

　　a: 西羅莫司與環(huán)孢素口服溶液（改進型）（如新山地明口服溶液）和/或膠囊（改進型）（如新山地明軟膠囊）聯(lián)合服用。

　　b: 以液相色譜/串聯(lián)質(zhì)譜測定法（LC/MS/MS）檢測。

　　c: 口服劑量清除率用體重（kg）或體表面積（m2）修正。

　　靠血液透析或腹膜透析維持的穩(wěn)定的慢性腎功能衰竭兒童患者的西羅莫司（單劑量1，3，9，15mg/m2）的藥代動力學(xué)參數(shù)（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）*

　　*所有受試對象服用西羅莫司的口服溶液

　　 老年患者：在雷帕鳴?的臨床試驗中，無足夠量的資料證明年齡65 歲以上的患者的反應(yīng)是否與年輕患者相異。服用雷帕鳴?口服溶液或者片劑后，年齡65 歲以上的腎移植患者的西羅莫司谷濃度數(shù)值與年齡在18-65 歲的成人人群的數(shù)值相近。

　　 性別：男性西羅莫司清除率比女性低12%；男性的半衰期明顯長于女性，分別為 72.3 小時和61.3 小時。不需要按性別調(diào)整劑量。

　　 種族：在使用雷帕鳴?口服溶液或片劑和環(huán)孢素口服溶液（改進型）（如新山地明口服溶液）和/或環(huán)孢素膠囊（改進型）（如新山地明軟膠囊）（見）III 期臨床試驗中，在移植后6 個月內(nèi)，黑人患者（n=190）與非黑人患者（n=852）之間的平均西羅莫司谷濃度無顯著差異。

18貯藏

遮光，密閉保存。

19包裝

鋁塑包裝，10 片/板，10 板/盒?；蜾X塑包裝，10 片/板，3 板/盒?；蜾X塑包裝，10 片/板，1 板/盒。

20有效期

24 個月。

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