1藥品特性

波生坦片　　【通用名】 波生坦片

　　【商品名】 全可利

　　【英文名】 Bosentan Tablets

　　【漢語拼音】Tracleer

　　【批準(zhǔn)文號】 H20070091

　　【生產(chǎn)企業(yè)】 Allpack Group AG

　　【規(guī)格】 0.125gx56片/盒

　　【性狀】 本品為橙白色薄膜衣片。

【貯藏】 室溫保存，15-30℃?！　?/p>

2藥理毒理

本品是一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有對ETA 和ETB 受體的親和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力，從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。 神經(jīng)激素內(nèi)皮素是一種有力的血管收縮素，能夠促進(jìn)纖維化、細(xì)胞增生和組織重構(gòu)。在許多心血管失調(diào)疾病，包括肺動脈高壓，血漿和組織的內(nèi)皮素濃度增加，表明內(nèi)皮素在這些疾病中起病理作用。在肺動脈高壓，血漿內(nèi)皮素濃度與預(yù)后不良緊密相關(guān)。 波生坦是特異性內(nèi)皮素受體。波生坦與ETA 和ETB 受體競爭結(jié)合，與ETA 受體的親和力比與ETB 受體的親和力稍高。在動物肺動脈高壓模型中，長期口服波生坦能減少肺血管阻力、逆轉(zhuǎn)肺血管和右心室肥大。在動物肺纖維化模型中，波生坦能減少膠原沉積。

3藥代動力學(xué)

波生坦的絕對生物利用度大約為50％，而且不受食物影響。最大血漿濃度在口服給藥后3-5 小時后達(dá)到。分布體積大約為18L，清除率大約為8L/h。表面消除半衰期（t1/2）為5.4 小時。波生坦與血漿蛋白高度結(jié)合（>98%），主要是白蛋白。波生坦不會滲透到紅細(xì)胞。 波生坦在肝臟中被細(xì)胞色素P450 同工酶CYP3A4 和CYP2C9 代謝。在人血漿中有三種波生坦代謝物。只有一種代謝物Ro 48-5033 具有藥學(xué)活性，占化合物活性的10-20%。波生坦代謝通過膽汁清除。 在嚴(yán)重腎功能受損的病人（肌酐清除率為15-30mL/min），波生坦血漿濃度減少大約10％，與腎功能正常的志愿者相比，三種代謝物的血漿濃度增加約2 倍。因?yàn)榈陀?％的劑量通過尿排出，對于腎功能受損的病人不需調(diào)整劑量。 未在肝臟損傷的病人中進(jìn)行波生坦藥代動力學(xué)影響的評估。由于波生坦被肝臟廣泛代謝并通過膽汁排出，肝臟受損預(yù)計影響其藥代動力學(xué)和代謝。因此，有輕度肝臟損傷病人應(yīng)慎用波生坦。僅僅當(dāng)潛在益處高于風(fēng)險時才在這些病人中使用波生坦。嚴(yán)重肝損傷的病人禁忌用波生坦（見禁忌和警告）。

4適應(yīng)癥

本品用于治療WHO III 期和IV 期原發(fā)性肺高壓病人的肺動脈高壓，或者硬皮病引起的肺高壓。

5用法用量

本品初始劑量為一天2 次、每次62.5mg，持續(xù)4 周，隨后增加至維持劑量 125mg，一天2 次。高于一天2 次、一次125mg 的劑量不會帶來足以抵消肝臟損傷風(fēng)險的益處?？稍谶M(jìn)食前或后，早、晚服用本品。 腎功能受損病人： 腎功能受損對本品藥代動力學(xué)的影響很小。不需作劑量調(diào)整。 老年人： 本品的臨床研究沒有包括足夠的年齡在65 歲及大于65 歲的病人并測定他們的反應(yīng)是否與年輕病人相同。通常來說，因?yàn)槟I和/或心臟功能下降、有伴隨疾病、其它藥物治療，尤其有肝功能降低，所以老年病人的劑量應(yīng)該慎重選擇。 肝臟損害病人： 肝臟輕度損害病人應(yīng)慎用本品。中度和重度肝臟損害病人嚴(yán)禁使用。 治療中止： 沒有在推薦劑量下肺動脈高壓病人突然中止使用本品的經(jīng)驗(yàn)。為了避免臨床突然惡化，應(yīng)緊密監(jiān)視病人，在停藥前的3-7 天應(yīng)將劑量減至一半。

6不良反應(yīng)

在安慰劑對照研究中，165 名肺動脈高壓病人每日接受本品 250mg（n＝95）以及500mg（n＝70）。對667 名肺動脈高壓或者其它癥狀病人進(jìn)行安慰劑對照和開放研究中，獲得本品的安全性數(shù)據(jù)。劑量高達(dá)給予肺動脈高壓推薦劑量的8 倍。治療期為1 天到4.1 年。

在推薦的維持劑量125mg、b.i.d.，本品治療的肺動脈高壓病人中發(fā)生率超過1％的不良事件見下表： 肺動脈高壓安慰劑對照研究中，本品（125mg b.i.d.）治療病人中發(fā)生率超過1％的不良事件，不考慮藥物因果 在肺動脈高壓和其它疾病的本品安慰劑對照研究中，共677 名病人接受本品治療，288 名病人接受安慰劑治療，劑量范圍為每天100～2000mg。治療期為4周至6個月。本品治療病人中發(fā)生率高于1％的不良事件見下表： 安慰劑對照研究中，本品治療病人中發(fā)生率超過1％的不良事件，不考慮藥物因果 注意：病人數(shù)量包括肺動脈高壓病人和其它癥狀病人。在某些安慰劑對照研究中，使用高于推薦治療肺動脈高壓的劑量。本品治療的病人比安慰劑組病人發(fā)生率高的不良事件為頭疼、潮紅、肝功能異常、貧血和腿水腫。

本品治療病人中發(fā)生率低于1％的不良事件為：堿性磷酸酶增加、過敏性休克、厭食、腹水、吸引、哮喘、房室完全阻滯、血尿素增加、支氣管痙攣、心跳停止、中樞神經(jīng)系統(tǒng)阻抑、腦血管病、胸痛（非心臟）、凝血時間延長、凝血時間縮短、結(jié)膜炎、膀胱炎、脫水、皮炎、注意力失調(diào)、皮膚干燥、十二指腸潰瘍、排尿困難、淤斑、濕疹、嗜酸性細(xì)胞計數(shù)增加、鼻出血、紅斑、眼炎、情緒激動、氣脹、胃腸炎、糖耐量受損、痛風(fēng)、血尿、咯血、輕偏癱、腦積水、高血糖、感染、失眠、腸梗阻、過敏、乳酸脫氫酶增加、疲勞、性欲增加、易排便、情緒不寧、嘴潰瘍、肌肉痙攣、顫搐、肌肉骨骼疼痛、心肌梗塞、鼻充血、夢魘、疼痛、恐慌、感覺異常、外周局部出血、畏光、肺炎、腎衰、腎功能不全、呼吸抑制、呼吸衰竭、不寧腿綜合征、負(fù)重感、顫抖、皮膚變色、瞌睡、痰液增加、Stevens-Johnson 綜合癥、蛛網(wǎng)膜下腔出血、出汗增加、心動過速、口渴、血小板減少、耳鳴、震顫、尿頻、尿深、蕁麻疹、迷走發(fā)射、心室心率失常、心動過速、眩暈、虛弱、體重降低以及眼球干燥。

實(shí)驗(yàn)室異常： 安慰劑對照研究中，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）高于正常上限值3 倍的發(fā)生率，在本品治療病人中為11％（n＝658），在安慰劑治療組中為2％（n＝280）。95 名肺動脈高壓病人接受本品125mg、b.i.d.治療，12％病人ALT 和AST 增加3 倍；70 名肺動脈高壓病人接受本品 250mg、b.i.d.治療，14％病人ALT 和AST 增加3 倍。在接受125mg、b.i.d 治療的病人中，2％病人ALT 和AST 增加8 倍；接受250mg、b.i.d.治療的病人中，7％病人ALT 和AST 增加8 倍。膽紅素升高至超過正常值上限的3 倍，與本品治療的658 名病人中的2名（0.3%）轉(zhuǎn)氨酶升高有關(guān)。 本品引起的ALT 和AST 升高是劑量相關(guān)的，發(fā)生于治療的早期，偶爾晚期發(fā)生。通常進(jìn)展緩慢，無典型癥狀，當(dāng)治療中斷或者停止后是可逆的。持續(xù)用本品治療，轉(zhuǎn)氨酶升高也可能自然逆轉(zhuǎn)。在所有使用本品的安慰劑對照試驗(yàn)中，治療組6.2%的病人和安慰劑組2.9%病人出現(xiàn)顯著血紅蛋白降低（比基線值降低超過15％，且 <11 g/dL）。在125 和250 mg b.i.d.劑量治療的肺動脈高壓病人中，3％的病人血紅蛋白顯著減少，安慰劑對照組為1％。

觀察到治療組57％的病人和安慰劑組29％病人血紅蛋白濃度至少下降1g/dL。血紅蛋白降低至少1g/dL 的病人中，80％的病人血紅蛋白減少出現(xiàn)在本品治療的前6周。 治療組68％病人和安慰劑組76％病人的血紅蛋白濃度在治療期間保持在正常范圍。還不清楚血紅蛋白變化的原因，但并沒有出血、溶血或者骨髓毒性。 建議在治療后的第一和第三個月以及隨后每隔3 個月檢查血紅蛋白濃度。

體液潴留: 在安慰劑對照研究中，1611 名嚴(yán)重慢性心衰病人接受本品治療，治療期平均1.5 年。在研究中，發(fā)現(xiàn)以前肺動脈高壓研究中沒有觀察到的新的安全性結(jié)果。由于慢性心衰惡化而導(dǎo)致早期入院率增加，本品和安慰劑組間的死亡率沒有差異。在研究末期，本品和安慰劑組病人間的總體入院人數(shù)或者死亡率均沒有差異。本品治療的前4-8 周中觀察到的入院率增加可能是由于體液潴留的結(jié)果。在試驗(yàn)中，下面這些癥狀表明體液潴留：早期體重增加、血紅蛋白濃度降低和腿水腫發(fā)生率增加。 在肺動脈高壓病人的安慰劑對照試驗(yàn)中，外周水腫和血紅蛋白濃度降低，沒有因臨床惡化而很早入院的證據(jù)。 建議監(jiān)測病人的體液潴留癥狀（例如體重增加）。建議在出現(xiàn)體液潴留時采用利尿劑治療，或者增加正在使用的利尿劑劑量。建議在本品治療前，對有體液潴留癥狀的病人用利尿劑治療。

7禁忌癥

以下病人禁用本品：

對于本品任何組分過敏者；

懷孕或者可能懷孕者，除非采取了充分的避孕措施。在動物中報道有胎兒畸形；

中度或嚴(yán)重肝功能損害和/或肝臟轉(zhuǎn)氨酶即天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的基線值高于正常值上限的3倍（ULN），尤其是總膽紅素增加超過正常值上限的2倍； 伴隨使用環(huán)孢素A 者；

伴隨使用格列本脲者。

8注意事項(xiàng)

如果病人系統(tǒng)收縮壓低于85mm Hg，須慎用本品。 血液學(xué)變化: 用本品治療伴隨劑量相關(guān)的血紅蛋白濃度降低（平均0.9 g/dL），可能是由于血液的稀釋。多數(shù)在本品治療開始的數(shù)周內(nèi)觀察到，治療4-12 周后穩(wěn)定，一般不需要輸血。建議在開始治療前、治療后第1 個月和第3 個月檢測血紅蛋白濃度，隨后每3 個月檢查一次。如果出現(xiàn)血紅蛋白顯著降低，須進(jìn)一步評估來決定原因以及是否需要特殊治療。 體液潴留: 嚴(yán)重慢性心臟衰竭的病人用本品治療伴隨住院率升高，因?yàn)樵诒酒分委煹那?-8 周慢性心臟衰竭惡化，可能是體液潴留的結(jié)果。建議監(jiān)測病人體液潴留的癥狀（例如體重增加）。

出現(xiàn)癥狀后，建議開始用利尿劑或者增加正在使用利尿劑的劑量。建議在開始本品治療前，對體液潴留癥狀的病人用利尿劑治療。 警告 肝功能： 波生坦伴隨可逆性、劑量相關(guān)的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）增加，在某些病例中還伴隨有膽紅素升高。肝酶升高通常在開始治療前16 周內(nèi)出現(xiàn)，然后在數(shù)天至9 周內(nèi)恢復(fù)到治療前水平，或者減少劑量或者停藥后自動恢復(fù)。 在治療前需檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平，隨后最初12 個月內(nèi)每個月檢測一次，以后4個月一次。 先前存在肝臟損傷： 在以下病人中，中度或嚴(yán)重肝損傷和/或肝臟轉(zhuǎn)氨酶即天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和/或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的基線值高于正常值上限的3 倍（ULN），尤其當(dāng)總膽紅素增加超過正常值上限2 倍，禁用本品。（見警告） 肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高病人的處理： ALT/AST 水平> 3 及≤5 ULN，治療和監(jiān)測的建議如下： 再做一次肝功能檢驗(yàn)證實(shí)，如果證實(shí)，減少每日劑量或者停止治療，至少每 2 周監(jiān)測一次轉(zhuǎn)氨酶水平。如果轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到治療前水平，考慮繼續(xù)或者再次使用波生坦（見再次治療）。

ALT/AST 水平> 5 及≤8 ULN，治療和監(jiān)測的建議如下： 再做一次肝功能檢驗(yàn)證實(shí)；如果證實(shí)，減少每日劑量或者停止治療，至少每 2 周監(jiān)測一次轉(zhuǎn)氨酶水平。一旦轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到治療前水平，考慮繼續(xù)或者再次使用波生坦（見再次治療）。 ALT/AST 水平> 8 × ULN，治療和監(jiān)測的建議如下： 必需停止治療，不考慮再使用波生坦。 在轉(zhuǎn)氨酶升高，伴隨有肝臟損傷的臨床癥狀（例如惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、黃疸或者罕見嗜睡或疲勞）或者膽紅素升高超過正常值上限水平2 倍時，治療必需停止，不考慮使用波生坦。 再次治療 僅當(dāng)本品治療的潛在益處高于風(fēng)險，而且轉(zhuǎn)氨酶位于正常值內(nèi)，才考慮再次使用波生坦。本品以開始的劑量再次使用，轉(zhuǎn)氨酶必須在再次使用后3 天內(nèi)進(jìn)行檢測，過2 周后再檢測，隨后根據(jù)以上建議進(jìn)行。

9孕婦哺乳期用藥

波生坦被認(rèn)為對人具有潛在致畸性。當(dāng)給予大鼠≥60 mg/kg/day（人口服治療劑量的2 倍，每次125mg，每日2 次，基于mg/m2）時， 波生坦顯示有致畸性。在大鼠的胚胎毒性研究中，波生坦表現(xiàn)出劑量相關(guān)的致畸性作用，包括頭部、臉部和主要血管畸形。劑量高達(dá)1500 mg/kg/day 時，在家兔中沒有觀察到出生缺陷；但其血漿濃度低于大鼠的血漿濃度。波生坦誘導(dǎo)的畸形和內(nèi)皮素-1 基因剔除小鼠和以其它內(nèi)皮素受體拮抗劑治療的動物中所觀察到的畸形相似，表明這些藥物有類致畸性效應(yīng)。沒有對孕婦進(jìn)行研究。在本品治療前必須排除妊娠，之后必須采用充分的避孕措施防止妊娠。（見藥物相互作用：激素避孕藥）。 尚不清楚本品是否分泌進(jìn)入人乳汁。因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物都分泌到乳汁中，應(yīng)建議服用波生坦的哺乳婦女停止哺乳。

10兒童老年用藥

還沒有建立波生坦在兒童中的安全性和有效性，不建議用于兒童。

　年齡65歲或以上病人有限的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，老年人和年輕人對藥物的反應(yīng)沒有差異，但應(yīng)考慮老年人肝功能低下的可能性（見用法用量）。

11藥物相互作用

細(xì)胞色素P450 系統(tǒng): 波生坦對細(xì)胞色素P450 同工酶CYP1A2、CYP3A4、 CYP2C9、CYP2C19 和CYP2D6 沒有相關(guān)的抑制作用。本品不會增加這些酶所代謝藥物的血漿濃度。 波生坦是CYP3A4 和CYP2C9 的輕微至中度的誘導(dǎo)劑。伴隨使用本品時，被這 2 種酶代謝的藥物血漿濃度可能降低。 華法令: 伴隨使用本品，500mg 每日2 次，可使S-華法令和R-華法令的血漿濃度降低大約30％。長期接受華法令治療的肺動脈高壓病人服用本品 125mg， b.i.d.，對凝血時間/INR 沒有臨床顯著的影響。對華法令無須另外調(diào)整劑量，但建議進(jìn)行常規(guī)INR 監(jiān)測。 辛伐他汀和其它他汀：伴隨使用本品時會降低辛伐他汀和它的主要活性β- 氫氧基酸代謝物的血漿濃度，大約50％。本品的血漿濃度不受影響。本品也降低其它主要受CYP3A4 代謝的他汀類的血漿濃度。對于這些他汀類，須考慮他汀功效下降。

格列本脲：在接受格列本脲伴隨治療的病人中觀察到轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險。因此，禁止本品和格列本脲聯(lián)合使用，應(yīng)考慮用其它替代的降血糖藥物（見禁忌）。聯(lián)用本品可使格列本脲的血漿濃度降低約40％。本品的血漿濃度也降低30％。本品也可能降低其它主要由CYP2C9 和CYP3A4 代謝的降血糖藥物的血漿濃度。使用這些藥物病人，須考慮血糖失控的可能性。

酮康唑：本品和酮康唑伴隨使用可使本品的血漿濃度增加大約2 倍。無需劑量調(diào)整，但應(yīng)考慮本品作用增加。 尼莫地平、地高辛、洛沙坦：本品與地高辛和尼莫地平之間沒有藥代動力學(xué)的相互作用。洛沙坦對本品血漿水平?jīng)]有影響。

環(huán)孢素A：伴隨使用本品可使血液中環(huán)孢素A 的濃度降低大約50％。聯(lián)用本品的初始谷濃度比單獨(dú)使用時高大約30 倍。但在穩(wěn)態(tài)時，本品的血漿濃度僅僅高出3-4 倍。禁止本品和環(huán)孢素A 聯(lián)用。 沒有進(jìn)行他克莫司的藥物相互作用的研究，但可預(yù)計有相似的相互作用。建議避免將本品和他克莫司伴隨使用。 激素避孕藥: 沒有進(jìn)行與口服、注射或者植入避孕藥的特殊相互作用研究。許多這類藥物被CYP3A4 代謝，當(dāng)與本品聯(lián)用時有避孕失敗的可能性。因此應(yīng)采用另外或者替代的避孕方法。

12藥物過量

本品在健康志愿者中單次給藥2400mg，病人持續(xù)2 個月給予劑量2000mg/天，沒有任何主要臨床癥狀。最主要的副作用是輕度到中度的頭疼。在環(huán)孢素A 藥物相互作用研究中，劑量500 和1000mg 的本品與環(huán)孢素A 共同使用時，初始血漿谷濃度增加30 倍，結(jié)果導(dǎo)致嚴(yán)重頭疼、惡心和嘔吐，但沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。觀察到輕微的血壓降低和心率增加。沒有超過上述劑量的藥物過量研究。嚴(yán)重過量可能導(dǎo)致低血壓，需要給予積極的心血管支持治療。