1警示語(yǔ)

與癡呆有關(guān)的老年精神病患者死亡率增加 與癡呆有關(guān)的老年精神病患者服用非典型抗精神病藥物后死亡率有增加的風(fēng)險(xiǎn)。在此類(lèi)患者完成的17個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（眾數(shù)療程約為10周）中，非典型抗精神病藥物導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)是安慰劑的1.6-1.7倍；在為期10周的對(duì)照試驗(yàn)中，藥物治療患者的死亡率約為4.5％，安慰劑約為2.6％。盡管死亡原因各不相同，主要的致死原因包括心血管疾?。ㄈ纾乃ズ外溃┖透腥荆ㄈ?，肺炎）。齊拉西酮未批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神病。

2成份

本品主要成份為：鹽酸齊拉西酮。 化學(xué)名稱(chēng)：5-乙基]-6-氯-1，3-二氫-2（1H）-吲哚-2-酮鹽酸鹽一水合物。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C 21H 21ClN 4OS·HCl·H 2O 分子量：467.42

3性狀

本品為硬膠囊，內(nèi)容物為類(lèi)白色至微粉色粉末。

4適應(yīng)癥

本品適用于治療精神分裂癥。

5規(guī)格

⑴20mg；⑵40mg；⑶60mg；⑷80mg（按齊拉西酮計(jì)）

6用法用量

初始治療：一次20mg，一日二次，餐時(shí)口服。視病情可逐漸增加到一次80mg、一日二次。為了確保最低有效劑量，在調(diào)整劑量前應(yīng)仔細(xì)觀察患者用藥后的反應(yīng)。劑量調(diào)整間隔一般應(yīng)不少于2天，因?yàn)榭诜酒吩?-3天內(nèi)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。 維持治療：應(yīng)定期評(píng)估并確定患者是否需維持治療。盡管齊拉西酮維持治療的時(shí)間長(zhǎng)短尚未確定，但在52周臨床試驗(yàn)中，精神分裂癥患者持續(xù)使用齊拉西酮的有效劑量為：一次20－80mg，一日二次。在維持治療期間，應(yīng)采用最低有效劑量，多數(shù)情況下，使用20mg齊拉西酮每日兩次即足夠。 特殊人群用藥：不同年齡、性別、種族人群，以及腎功能或者肝功能損傷的患者，一般均無(wú)需調(diào)整劑量。

7不良反應(yīng)

國(guó)外上市前臨床試驗(yàn)報(bào)道了以下不良反應(yīng)： 精神分裂癥患者：齊拉西酮組和安慰劑組不良反應(yīng)所致停藥率分別為4.1％（29/702）和2.2％（6/273）。主要不良反應(yīng)為皮疹，齊拉西酮組有7例患者因皮疹停藥（1％），安慰劑組為0。短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)生率大于5％的常見(jiàn)不良反應(yīng)見(jiàn)表1。 表2 列出了精神分裂癥患者在急性期治療（最長(zhǎng)6周）時(shí)，不良反應(yīng)的發(fā)生率，包括發(fā)生率超過(guò)2%的接受齊拉西酮治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)，和發(fā)生率大于安慰劑組患者的不良反應(yīng)。 短期、固定劑量、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，劑量依賴(lài)性不良反應(yīng) 集合分析4個(gè)研究中劑量－反應(yīng)關(guān)系表明，下列不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量明顯相關(guān)：乏力、體位低血壓、厭食、口干、流涎增加，關(guān)節(jié)痛、焦慮、頭暈、肌張力障礙、肌張力亢進(jìn)、嗜睡、震顫、鼻炎、皮疹和視覺(jué)異常。 錐體外系綜合癥（EPS）：短期，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，治療組和安慰劑組EPS的發(fā)生率分別為14%和8%。經(jīng)Simpson-Angus測(cè)量表（主要評(píng)價(jià)EPS）和Barnes Akathisia表（主要評(píng)價(jià)靜坐不能）評(píng)估，治療組和安慰劑組間無(wú)差異。 肌張力障礙——本類(lèi)藥物共有效應(yīng)： 治療最初幾日，易感患者可能會(huì)出現(xiàn)以肌群異常收縮時(shí)間延長(zhǎng)為表現(xiàn)的肌張力障礙癥狀。 這些癥狀包括：頸部肌肉痙攣，有時(shí)會(huì)進(jìn)一步引起喉頭發(fā)緊、吞咽困難、呼吸不暢、和/或伸舌困難。 雖然這些癥狀在低劑量用藥時(shí)即可出現(xiàn)，但是這些癥狀在使用高效價(jià)、高劑量的傳統(tǒng)抗精神病藥物治療時(shí)發(fā)生更為頻繁，程度更為嚴(yán)重。男性和年輕人群罹患急性肌張力障礙的風(fēng)險(xiǎn)增高。 生命體征變化：齊拉西酮與體位性低血壓有關(guān)。 體重增加：集合分析4周和6周安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示齊拉西酮治療組和安慰劑組體重超過(guò)初始體重7%的患者比例分別為10%和4%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與安慰劑組相比，治療組體重平均增加0.5kg。在這些臨床試驗(yàn)中，齊拉西酮治療組和安慰劑組出現(xiàn)體重增加的不良反應(yīng)率分別為0.4%和0.4%。長(zhǎng)期用齊拉西酮治療期間，根據(jù)基線體重指數(shù)（BMI，body mass index）對(duì)患者進(jìn)行分組，結(jié)果顯示與體重正常（體重指數(shù)BMI＝23－27）或體重過(guò)重（BMI]27）的患者相比，BMI較低（BMI 500 毫秒 (511毫秒)，1例出現(xiàn)ECG的不完全右束枝傳導(dǎo)阻滯，導(dǎo)致患者退出研究。2例患者均無(wú)臨床癥狀，停藥后恢復(fù)正常。 兒童和青少年人群 在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的雙相情感障礙試驗(yàn)（年齡10-17歲）中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（報(bào)告頻率＞10%）為鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭痛、疲乏、惡心和頭暈。在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的精神分裂癥試驗(yàn)（年齡13-17歲）中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（報(bào)告頻率＞10%）為鎮(zhèn)靜和椎體外系障礙。這些受試者不良反應(yīng)的頻率、類(lèi)型和嚴(yán)重程度與使用齊拉西酮治療的成年雙相情感障礙或精神分裂癥患者基本相似。 在雙相情感障礙和精神分裂癥兒童臨床試驗(yàn)中，服用齊拉西酮后，可出現(xiàn)輕到中度的劑量相關(guān)性QT間期延長(zhǎng)，在成人中也觀察到相似結(jié)果。

8禁忌

1.QT間期延長(zhǎng) 齊拉西酮?jiǎng)┝恳蕾?lài)性延長(zhǎng)QT間期，并且已經(jīng)證實(shí)一些延長(zhǎng)QT間期的藥物與致死性心律不齊有關(guān)。具有QT間期延長(zhǎng)病史的患者（包括先天性長(zhǎng)QT間期綜合征）、近期出現(xiàn)急性心肌梗塞的患者和非代償性心衰的患者禁用齊拉西酮。 齊拉西酮禁忌與在藥效學(xué)方面能夠延長(zhǎng)QT間期的藥物、或者在處方信息中禁忌用于QTc間期延長(zhǎng)患者的藥物、以及有黑框警告慎重用于QTc間期延長(zhǎng)患者的藥物合用。齊拉西酮不應(yīng)與多非利特、索他洛爾、奎尼丁、其他Ia 和 III 類(lèi)抗心律失常藥、美索達(dá)嗪、硫利達(dá)嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齊特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、鹵泛群、甲氟喹、噴他脒、三氧化砷、左醋美沙朵（levomethadyl acetate）、甲磺酸多拉司瓊、丙丁酚和他克莫司等合用。 2.對(duì)本品過(guò)敏的患者禁用。

9注意事項(xiàng)

1.與癡呆有關(guān)的老年精神病患者死亡率增加。 與安慰劑相比，與癡呆有關(guān)的老年精神病患者服用非典型抗精神病藥物后死亡率有增加的風(fēng)險(xiǎn)。齊拉西酮未批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神?。ㄒ?jiàn)警示語(yǔ)）。 2.伴癡呆的老年患者的腦血管不良事件（包括卒中） 在癡呆人群中使用某些非典型抗精神病藥物進(jìn)行的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：上述藥物治療組的腦血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍。尚不清楚該風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制。對(duì)于其它抗精神病藥物或其他人群，也不能排除腦血管不良事件增加的風(fēng)險(xiǎn)。具有卒中危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用齊拉西酮。 3.齊拉西酮治療引起 QTc 延長(zhǎng)，比四種對(duì)照藥物（利培酮、奧氮平、喹硫平和氟哌啶醇）對(duì) QTc的影響長(zhǎng)約 9-14 毫秒，但是比硫利噠嗪約短 14 毫秒。一些能延長(zhǎng) QT/QTc間期的藥物被認(rèn)為與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（torsade de pointes）的發(fā)生及猝死有關(guān)。QT/QTc 間期延長(zhǎng)與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的關(guān)系在 QT/QTc間期增加幅度較大時(shí)（增加幅度超過(guò) 20 毫秒）比較明確，但是 QT/QTc間期延長(zhǎng)幅度較小時(shí)，也會(huì)增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，或者在一些易感個(gè)體增強(qiáng)其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，比如有低鉀血癥、低鎂血癥或遺傳易感個(gè)體。盡管在上市前臨床研究中，患者服用推薦劑量齊拉西酮尚未出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（torsade de pointes） ，但因經(jīng)驗(yàn)太少，尚不能排除其潛在的風(fēng)險(xiǎn)。罕見(jiàn)上市后尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的報(bào)告（多重混雜因素并存的情況下） 。與其他幾種抗精神病藥相比，齊拉西酮延長(zhǎng) QTc 間期的作用較強(qiáng)，增加了治療過(guò)程中猝死的風(fēng)險(xiǎn)。這種可能性在選擇治療藥物時(shí)應(yīng)予以高度重視。 一些藥物延長(zhǎng)QT/QTc間期致其大于500毫秒，可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速和不明原因的猝死。在多重混雜風(fēng)險(xiǎn)因素并存的情況下，服用齊拉西酮的患者有發(fā)生上市后尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的罕見(jiàn)報(bào)告，其與齊拉西酮的因果關(guān)系尚未確定。 在某些特定情況下，應(yīng)用可延長(zhǎng) QTc 間期的藥物后，可能增加出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速和/或猝死的危險(xiǎn)。這些情況包括： （1）心動(dòng)過(guò)緩； （2）低鉀或低鎂血癥； （3）同時(shí)服用其他可以導(dǎo)致 QTc間期延長(zhǎng)的藥物； （4）患者有先天性 QT 間期延長(zhǎng)。 4.低血鉀或低血鎂能增加QT延長(zhǎng)和心律不齊的風(fēng)險(xiǎn)。低血鉀/鎂的患者在治療前應(yīng)補(bǔ)充電解質(zhì)。齊拉西酮治療期間又服用利尿劑的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)。有嚴(yán)重心血管疾病病史的患者，如QT間期延長(zhǎng)、近期內(nèi)的急性心肌梗塞、失代償性心衰或者心律失常的患者，應(yīng)避免接受齊拉西酮治療。如果發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)了持續(xù)性QTc ]500 毫秒，應(yīng)停用齊拉西酮。 5.服用齊拉西酮后出現(xiàn)了提示有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常發(fā)生的癥狀（如頭暈、心悸、昏厥等）的患者，醫(yī)生應(yīng)用Holter監(jiān)測(cè)法對(duì)患者作進(jìn)一步評(píng)價(jià)。 6.惡性綜合征（NMS） 已經(jīng)有報(bào)道抗精神病藥治療可以誘發(fā)一組致死性的復(fù)合癥狀群，統(tǒng)一命名為“惡性綜合征”（NMS）。NMS的臨床癥狀為：高熱、肌僵、精神狀態(tài)改變和植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂（如：脈博不規(guī)律和血壓不穩(wěn)、心動(dòng)過(guò)速、出汗和心律失常）；其他體征包括：肌酐磷酸酶升高、蛋白尿和急性腎衰。 應(yīng)用齊拉西酮也有發(fā)生NMS的可能，NMS的處理包括：（1）一旦發(fā)生應(yīng)立即停止抗精神病藥以及其他非必須使用的藥物治療；（2）并進(jìn)行相應(yīng)對(duì)癥支持治療和密切監(jiān)測(cè)；（3）如果合并其他嚴(yán)重軀體疾病，應(yīng)當(dāng)采取特殊的治療措施積極治療。目前對(duì)于NMS尚無(wú)公認(rèn)的特效治療方法。 如患者恢復(fù)后需要再次使用抗精神病藥物，應(yīng)慎重考慮選擇適當(dāng)?shù)目咕癫∷幹委?。須?duì)患者情況進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，因有報(bào)道有復(fù)發(fā)NMS的可能。 7.遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD） 使用齊拉西酮時(shí)應(yīng)采取盡可能減少TD發(fā)生的給藥方式。如果用齊拉西酮治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀或體征，應(yīng)考慮停藥；但有些患者即使出現(xiàn)該癥狀，仍需要繼續(xù)服用齊拉西酮治療。 8. 高血糖癥和糖尿病 在應(yīng)用非典型抗精神病藥物的患者中，已有嚴(yán)重高血糖癥并伴酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡的病例報(bào)告。在服用齊拉西酮的患者中幾乎沒(méi)有高血糖癥或糖尿病的報(bào)告。但尚不清楚齊拉西酮很少有此不良反應(yīng)報(bào)告是否僅與臨床使用尚少有關(guān)。精神分裂癥患者患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的可能性以及普通人群中不斷增加的糖尿病發(fā)病率，使非典型抗精神病藥物和血糖異常之間關(guān)系的評(píng)價(jià)復(fù)雜化。考慮到這些混雜因素，非典型抗精神病藥物的使用和高血糖相關(guān)不良事件之間的關(guān)系尚未完全明確。然而，流行病學(xué)研究（不包括齊拉西酮）顯示在納入研究的、接受非典型抗精神病藥物治療的患者中，由治療引發(fā)的高血糖相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。由于在進(jìn)行上述研究時(shí)齊拉西酮尚未上市，故尚不清楚本品是否與該風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。尚無(wú)法精確評(píng)估服用非典型抗精神病藥物的患者出現(xiàn)高血糖相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。 已確診糖尿病的患者在開(kāi)始非典型抗精神病藥物治療后，應(yīng)對(duì)血糖進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。伴有糖尿病危險(xiǎn)因素（例如肥胖、糖尿病家族史）的患者應(yīng)在開(kāi)始非典型抗精神病藥物治療及治療期間定期測(cè)定空腹血糖。所有服用非典型抗精神病藥物的患者均應(yīng)監(jiān)測(cè)高血糖癥狀，包括多飲，多尿，多食和虛弱。在非典型抗精神病藥物治療期間出現(xiàn)高血糖癥狀的患者應(yīng)測(cè)定空腹血糖。在一些病例中，停用非典型抗精神病藥物后高血糖癥緩解，然而，有的患者停用可疑藥物后仍需繼續(xù)抗糖尿病治療。 9.皮疹：在齊拉西酮的上市前試驗(yàn)中，約5%的患者出現(xiàn)皮疹/蕁麻疹，因此停藥的患者約為1/6。皮疹的發(fā)生率與齊拉西酮的劑量有關(guān)，但是也可能是因?yàn)榛颊咻^長(zhǎng)時(shí)間接受高劑量藥物治療的緣故。幾例皮疹患者，出現(xiàn)了相關(guān)的全身癥狀和體征，如WBCs計(jì)數(shù)增加。絕大多數(shù)患者用抗組胺藥、類(lèi)固醇或停藥等輔助措施就能迅速改善癥狀。出現(xiàn)不能確定病因的皮疹時(shí)，應(yīng)停用齊拉西酮。 10.體位性低血壓：齊拉西酮可能引起一些患者發(fā)生體位性低血壓，出現(xiàn)頭暈、心動(dòng)過(guò)速、昏厥等，特別是在用藥初期和劑量調(diào)整期。這可能與齊拉西酮的α1－腎上腺素拮抗劑特性有關(guān)。齊拉西酮誘發(fā)昏厥的發(fā)生率為0.6%。 有心血管病史（心肌梗塞、缺血性心臟病、心衰或傳導(dǎo)異常）、腦血管病史或易于出現(xiàn)低血壓的軀體疾病病史（脫水、血容量不足和服用抗高血壓藥）的患者應(yīng)慎用齊拉西酮。 11.癲癇：臨床試驗(yàn)期間，齊拉西酮誘發(fā)癲癇的發(fā)生率為0.4%。造成癲癇的原因十分復(fù)雜，和其他抗精神病藥一樣，有癲癇病史或癲癇發(fā)生閾值降低（如阿爾茨海默病，即早老性癡呆）的患者應(yīng)慎用齊拉西酮。在65歲以上的人群中，患有癲癇發(fā)生閾值降低的疾病比較普遍。 12.吞咽困難：食管運(yùn)動(dòng)異常和誤吸均可能與服用抗精神病藥有關(guān)。有吸入性肺炎風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)慎用齊拉西酮和其他抗精神病藥。 13.高催乳素血癥：與其他多巴胺D 2受體拮抗劑一樣，齊拉西酮能升高人體內(nèi)催乳素水平。約1/3的人患乳腺癌可能是催乳素依賴(lài)性的?？缮叽呷樗氐幕衔镆延腥缫缛?、閉經(jīng)、男子女性型乳房和陽(yáng)痿的報(bào)告。確診為乳腺癌的患者應(yīng)慎重考慮是否服用齊拉西酮。截至目前的臨床研究和流行病學(xué)研究表明，長(zhǎng)期服用齊拉西酮與精神病人腫瘤的發(fā)生無(wú)關(guān)?，F(xiàn)有的資料太少，還不適宜作出最后的結(jié)論。當(dāng)長(zhǎng)期高催乳素血癥伴性腺功能減退時(shí)，可能導(dǎo)致骨密度降低。 14.潛在損害認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能：齊拉西酮最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為嗜睡。在4－6周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，齊拉西酮和安慰劑組嗜睡的發(fā)生率分別為14%和7%。在短期臨床試驗(yàn)中，因嗜睡導(dǎo)致脫落的患者比例為0.3%。服藥期間患者應(yīng)謹(jǐn)慎從事需要精神支配的活動(dòng)，如駕駛機(jī)動(dòng)運(yùn)輸工具或駕駛具有危險(xiǎn)性的機(jī)械，直到有理由確認(rèn)，齊拉西酮治療不會(huì)對(duì)上述活動(dòng)產(chǎn)生不良影響為止。 15.陰莖異常勃起：上市前的資料中僅1例患者出現(xiàn)陰莖異常勃起。陰莖異常勃起與齊拉西酮之間的關(guān)系尚未確定。具有α－腎上腺素能受體阻斷作用的藥物能誘發(fā)陰莖異常勃起，本品可能具有誘發(fā)陰莖異常勃起的作用。與其他精神類(lèi)藥物一樣，該不良反應(yīng)無(wú)劑量依賴(lài)性，且與治療持續(xù)時(shí)間無(wú)關(guān)。嚴(yán)重的勃起異?？赡苄枰中g(shù)治療。 16. 體溫調(diào)節(jié)：盡管上市前沒(méi)有齊拉西酮影響體溫調(diào)節(jié)功能的報(bào)道，但由于抗精神病藥具有干擾體溫調(diào)節(jié)中樞的能力，建議如果患者患有導(dǎo)致體溫升高的狀況時(shí)，如過(guò)度運(yùn)動(dòng)、暴露在極熱環(huán)境中、服用抗膽堿能的藥物或處于脫水狀態(tài)時(shí)，應(yīng)慎用齊拉西酮。 17.自殺：精神疾病患者均具有潛在的自殺意圖，藥物治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)患者。處方齊拉西酮的藥量應(yīng)為有效控制癥狀的最小劑量，以降低藥物過(guò)量風(fēng)險(xiǎn)。 18.合并其他疾病患者的用藥：齊拉西酮用于治療伴某些其他全身性疾病患者的臨床經(jīng)驗(yàn)十分有限，還未系統(tǒng)評(píng)價(jià)在近期患有心肌梗塞或不穩(wěn)定性心臟病患者中使用齊拉西酮的療效。心臟病患者應(yīng)慎用齊拉西酮。 19.CNS藥物/酒精：鑒于齊拉西酮主要作用于CNS，應(yīng)謹(jǐn)慎與其他作用于中樞的藥物合用，這些藥物包括酒精及作用于多巴胺能和5-羥色胺能系統(tǒng)的藥物。

10孕婦及哺乳期婦女用藥

尚未在妊娠婦女中進(jìn)行充足的、設(shè)計(jì)良好的對(duì)照臨床試驗(yàn)。應(yīng)建議有生育能力的婦女在服用齊拉西酮時(shí)使用適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒?。鑒于人體使用經(jīng)驗(yàn)有限，不建議在妊娠期間應(yīng)用齊拉西酮。 非致畸類(lèi)效應(yīng)：妊娠晚期暴露于抗精神病藥物（包括齊拉西酮）的新生兒在分娩后存在出現(xiàn)椎體外系神經(jīng)異常和/或戒斷癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。有上市后報(bào)告在上述新生兒中出現(xiàn)激越，肌張力增強(qiáng)，肌張力減退，震顫，嗜睡，呼吸窘迫和喂養(yǎng)困難等。這些并發(fā)癥的嚴(yán)重程度不同；在有些病例中癥狀為自限性，而在另一些病例中新生兒需要額外的藥物治療或監(jiān)測(cè)。 齊拉西酮僅應(yīng)在預(yù)期收益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才在妊娠期間應(yīng)用，而且給藥劑量應(yīng)盡可能低、療程盡可能短。 目前尚不清楚齊拉西酮是否分泌入母乳中，服用齊拉西酮的婦女不應(yīng)哺乳。

11兒童用藥

兒童患者使用齊拉西酮的安全性和療效尚未評(píng)估。

12老年用藥

應(yīng)降低起始劑量、緩慢調(diào)整劑量，并密切監(jiān)測(cè)患者。

13藥物相互作用

(1)齊拉西酮不應(yīng)與延長(zhǎng)QT間期的藥物合用。 (2)齊拉西酮主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與其他作用于中樞的藥物合用時(shí)應(yīng)十分謹(jǐn)慎。 (3)齊拉西酮可能誘發(fā)低血壓，因此可能會(huì)增強(qiáng)某些抗高血壓藥物的療效。 (4)齊拉西酮可能拮抗左旋多巴胺和多巴胺激動(dòng)劑的作用。 其他藥物對(duì)齊拉西酮的影響 卡馬西平：卡馬西平為CYP3A4誘導(dǎo)劑，每天2次連續(xù)21天服用200mg卡馬西平，患者齊拉西酮的AUC降低約35%。卡馬西平劑量越高，齊拉西酮的AUC降得越多。 酮康唑：酮康唑?yàn)閺?qiáng)效CYP3A4抑制劑，患者每天服用400mg酮康唑，連續(xù)5天，齊拉西酮的AUC和Cmax增加約35－40%。其他CYP3A4抑制劑有相似的作用。 西米替?。?00mg西米替丁，每日一次，服用2天，對(duì)齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。 制酸劑：合用30mL抗酸劑（Maalox?），對(duì)齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。 此外，在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，對(duì)入組的精神分裂癥患者進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，與苯扎托品、普萘洛爾和勞拉西泮合用，齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著性改變。 齊拉西酮對(duì)其他藥物的影響 體外試驗(yàn)表明，與主要經(jīng)CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4清除的藥物合用，齊拉西酮不會(huì)干擾其代謝。幾乎沒(méi)有因?yàn)橹脫Q作用而造成齊拉西酮與其他藥物間的相互作用。 鋰：齊拉西酮（40mg ，BID）、與鋰（450mg ，BID）合用7天，不會(huì)影響鋰的穩(wěn)態(tài)血藥濃度或腎清除率。 口服避孕藥：齊拉西酮（20mg ，BID）與口服避孕藥炔雌醇（0.03mg）和左炔諾孕酮（0.15mg）合用，不會(huì)影響這兩種口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)。 右美沙芬：與體外試驗(yàn)結(jié)果一致，一項(xiàng)在健康志愿者中進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，齊拉西酮不會(huì)改變CYP2D6的底物－右美沙芬代謝生成其主要代謝產(chǎn)物右啡烷的過(guò)程。尿中右美沙芬/右啡烷的比值無(wú)顯著性改變。 與血漿蛋白結(jié)合的藥物：齊拉西酮與血漿蛋白廣泛結(jié)合。體外研究顯示，華法林或普萘洛爾這兩種高血漿蛋白結(jié)合的藥物并不改變齊拉西酮的血漿蛋白結(jié)合狀況，齊拉西酮也不改變這些藥物的結(jié)合狀況。因此，不太可能因置換作用發(fā)生與齊拉西酮的藥物相互作用。

14藥物過(guò)量

人體藥物過(guò)量經(jīng)驗(yàn)：在5400例患者或正常受試者參加的上市前的臨床試驗(yàn)中，偶然或有意過(guò)量使用齊拉西酮共10人，所有這些患者均完全恢復(fù)正常，未出現(xiàn)后遺癥。服最大劑量3240mg的患者僅出現(xiàn)如下不良反應(yīng)：輕度鎮(zhèn)靜、言語(yǔ)不清和一過(guò)性高血壓（200/95）。 上市后的使用中，報(bào)告的與齊拉西酮過(guò)量相關(guān)的不良反應(yīng)主要包括：錐體外系癥狀、嗜睡、震顫和焦慮。 過(guò)量處理：一旦出現(xiàn)急性過(guò)量，建立并保持通風(fēng)，確保氧氣充足?？梢造o脈輸液或洗胃（如果患者不清醒，可插管，插管后洗胃），考慮瀉藥與活性炭一起使用。過(guò)量用藥后可能出現(xiàn)頭頸部感覺(jué)遲鈍、癲癇發(fā)作或張力障礙反應(yīng)，這可能導(dǎo)致吸入風(fēng)險(xiǎn)，誘發(fā)嘔吐。 立即監(jiān)測(cè)心血管功能并持續(xù)監(jiān)測(cè)心電圖，以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的心律失常。如果服藥治療心律失常，需謹(jǐn)慎應(yīng)用丙吡胺、鹽酸普魯卡因胺和奎尼丁，因?yàn)槔碚撋线@些藥物可能增加齊拉西酮致QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。 采取適當(dāng)?shù)拇胧?，如靜脈輸液的方式處理低血壓和循環(huán)衰竭，如果使用擬交感神經(jīng)藥物改善血管功能，就不能使用腎上腺素和多巴胺，因?yàn)棣?激動(dòng)作用加上齊拉西酮的α1拮抗作用可能加劇低血壓。同樣地，溴芐胺（抗心律失常藥）的a腎上腺素阻斷特性可能會(huì)協(xié)同齊拉西酮的這方面作用，也可能加重低血壓，使問(wèn)題復(fù)雜化。 對(duì)嚴(yán)重的錐體外系癥狀，可用抗膽堿能藥物處理。齊拉西酮過(guò)量時(shí)，無(wú)特殊的解毒藥，也不能透析?？梢钥紤]使用多種藥物進(jìn)行對(duì)癥處理。應(yīng)密切進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察和監(jiān)測(cè)，直到患者康復(fù)。

15臨床試驗(yàn)

國(guó)外上市前對(duì)本品進(jìn)行了以下研究： 三個(gè)短期（4周和6周研究）和一個(gè)長(zhǎng)期（52周研究）對(duì)照研究評(píng)價(jià)了齊拉西酮治療符合DSM-III-R精神分裂癥或分裂情感性精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者的療效，這些研究中使用了幾個(gè)評(píng)估工具評(píng)定精神病性癥狀和體征，包括簡(jiǎn)明精神疾病評(píng)定量表（BPRS）和陽(yáng)性和陰性癥狀評(píng)定量表(PANSS)，這兩個(gè)量表包括多項(xiàng)精神心理學(xué)條目，經(jīng)常用在評(píng)價(jià)藥物治療精神疾病療效的研究中。 另一個(gè)傳統(tǒng)的評(píng)估工具，是臨床總體印象量表(CGI)，反映了有經(jīng)驗(yàn)的對(duì)精神分裂癥癥狀表現(xiàn)非常熟悉的評(píng)估者對(duì)患者總體臨床狀態(tài)的印象。另外，在一些臨床研究中，還使用了陰性癥狀量表(SANS)和蒙哥馬利抑郁量表(MADRS)。 在這項(xiàng)52-周的安慰劑對(duì)照維持治療研究中 (N=294)，齊拉西酮?jiǎng)┝?0、40和80mg，BID，預(yù)防疾病的復(fù)發(fā)的效果明顯優(yōu)于安慰劑治療，BPRS總分和精神癥狀因子分、CGI、PANSS總分和陰性癥狀分量表分以及由于社會(huì)功能的總體印象量表評(píng)分，都明顯優(yōu)于安慰劑。齊拉西酮和安慰劑治療由于不良反應(yīng)而停藥的比例分別是7-10%，安慰劑組為15%。 兩個(gè)多中心、安慰劑對(duì)照研究中，評(píng)價(jià)了齊拉西酮治療急性精神分裂癥患者，伴有臨床意義的抑郁癥狀(MADRS 314)，經(jīng)齊拉西酮治療后抑郁癥狀明顯改善，一項(xiàng)研究中，齊拉西酮?jiǎng)┝繛?0mg，每日兩次；另一項(xiàng)研究中，齊拉西酮?jiǎng)┝繛?0mg，每日兩次；MADRS評(píng)分與安慰劑組比較，療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性 (p [ 0.05)。

16藥理毒理

藥理作用 齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥，其結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類(lèi)或丁酰苯類(lèi)抗精神病藥物不同。體外研究顯示，齊拉西酮對(duì)多巴胺D2、D3、5-羥色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、a1-腎上腺素能受體具有較高的親和力，對(duì)組胺H1受體具有中等親和力，對(duì)包括M膽堿能受體在內(nèi)的其他受試受體/結(jié)合位點(diǎn)未見(jiàn)親和力。齊拉西酮對(duì)D2、5HT2A、5HT1D受體具有拮抗作用，對(duì)5HT1A受體具有激動(dòng)作用。齊拉西酮能抑制突觸對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。 與其他抗精神分裂癥藥物一致，齊拉西酮的作用機(jī)制不明確。研究認(rèn)為其抗精神分裂癥作用可能是通過(guò)對(duì)D2和5HT2 受體的拮抗作用來(lái)發(fā)揮的，對(duì)其他相似親和力受體的拮抗作用可能是導(dǎo)致其他治療作用和副作用的原因。對(duì)H1受體的拮抗作用可能是齊拉西酮產(chǎn)生嗜睡的原因，對(duì)a1-腎上腺素能受體的拮抗作用可是產(chǎn)生體位性低血壓的原因。 毒理研究 遺傳毒性 Ames試驗(yàn)中，在無(wú)代謝活化時(shí)齊拉西酮可使一株鼠傷寒沙門(mén)氏菌回復(fù)突變率升高。小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性，小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 生殖毒性 SD大鼠在齊拉西酮?jiǎng)┝繛?0～160mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.5～8倍）時(shí)可見(jiàn)交配時(shí)間延長(zhǎng)，在劑量為160mg/kg/天時(shí)生育力降低，在劑量為40mg/kg/天時(shí)對(duì)生育力未見(jiàn)影響。雄性大鼠在劑量為160mg/kg/天時(shí)與未給藥雌性大鼠交配后，未見(jiàn)生育力降低，因此齊拉西酮可能僅對(duì)雌性大鼠的生育力有影響。在一項(xiàng)周期為6個(gè)月的大鼠試驗(yàn)中，給藥劑量為200mg/kg（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的10倍），未見(jiàn)對(duì)睪丸的影響。 大鼠致畸敏感期給予齊拉西酮10～160mg/kg/天，可見(jiàn)胎仔體重降低、骨骼骨化延遲，但未見(jiàn)畸形，對(duì)發(fā)育無(wú)影響劑量為5mg/kg/天。在劑量為40和160mg/kg時(shí)可見(jiàn)母體毒性。家兔致畸敏感期給予齊拉西酮30mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的3倍）可見(jiàn)胎仔結(jié)構(gòu)畸形發(fā)生率增加，對(duì)發(fā)育無(wú)影響劑量為10mg/kg/天。 大鼠圍產(chǎn)期給予齊拉西酮10mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.5倍）或更高劑量，死產(chǎn)數(shù)增加，哺乳前4天存活動(dòng)物數(shù)減少。在劑量為5mg/kg/天（按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.2倍）時(shí)，可見(jiàn)子代動(dòng)物發(fā)育延遲和神經(jīng)行為功能受損。 致癌性 Long Evans大鼠和CD-1小鼠摻食法分別給予齊拉西酮2、6、12mg/kg/天或50、100、200mg/kg/天（按mg/m2推算，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量200mg/天的0.1～0.6倍和1～5倍），連續(xù)24個(gè)月。與對(duì)照組比較，大鼠和雄性小鼠中未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。在雌性小鼠中，可見(jiàn)垂體腺瘤和垂體癌、乳腺癌發(fā)生率呈劑量依賴(lài)性增加。嚙齒類(lèi)動(dòng)物長(zhǎng)期給予其他抗精神病藥物可見(jiàn)垂體和乳腺增生，認(rèn)為是催乳素介導(dǎo)的。小鼠摻食法給予齊拉西酮100 、200 mg/kg/天，連續(xù)1個(gè)月，可見(jiàn)雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠無(wú)影響。用大鼠摻食法給予齊拉西酮也未見(jiàn)催乳素改變。嚙齒類(lèi)動(dòng)物中催乳素介導(dǎo)的內(nèi)分泌腫瘤對(duì)人體用藥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不明確。

17藥代動(dòng)力學(xué)

齊拉西酮的藥理活性主要來(lái)自原形藥物?？诜}酸齊拉西酮后經(jīng)胃腸道吸收良好，分布廣泛，6-8小時(shí)達(dá)血漿峰濃度，1—3天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度，血漿蛋白結(jié)合率大于99%，齊拉西酮的平均表觀分布容積為1.5L/kg，餐時(shí)服用20mg藥物的絕對(duì)生物利用度約為60%，食物能增加本品的吸收約2倍。在推薦的臨床劑量范圍內(nèi)，齊拉西酮的平均終末半衰期（T1/2）約為7小時(shí)，平均表觀系統(tǒng)清除率為7.5mL/min/kg。血漿蛋白結(jié)合率大于99%?？诜R拉西酮后主要經(jīng)肝臟充分代謝，僅少量原形藥經(jīng)尿液（[1%）和糞便（[4%）排泄。齊拉西酮主要經(jīng)三種代謝途徑消除、生成四種主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物：苯并異噻唑(BITP)亞砜、BITP-砜、齊拉西酮亞砜和S-甲基-二氫齊拉西酮。經(jīng)尿液和糞便排泄的藥物分別約為20%和66%，血清中原形齊拉西酮約為44%。體外人肝細(xì)胞組分研究表明，經(jīng)兩步生成S-甲基-二氫齊拉西酮。體外人肝微粒體和重組酶研究表明，氧化代謝齊拉西酮的CYP酶主要是CYP3A4，CYP1A2的作用較弱。在體分泌和代謝資料表明，不足1/3的齊拉西酮經(jīng)細(xì)胞色素P450氧化代謝消除，約2/3齊拉西酮經(jīng)醛氧化酶代謝清除。對(duì)醛氧化酶有臨床意義的抑制劑或激動(dòng)劑情況尚不清楚。 年齡、性別和種族對(duì)齊拉西酮藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。不需要調(diào)整劑量。 吸煙：體外人肝細(xì)胞酶進(jìn)行的研究表明，齊拉西酮不是CYP1A2酶的底物，吸煙應(yīng)該對(duì)齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。群體藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果與體外研究結(jié)果一致，群體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，吸煙和不吸煙對(duì)齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。 腎損傷：齊拉西酮代謝率高，經(jīng)腎分泌的原形藥物低于1%，單獨(dú)腎損傷對(duì)齊拉西酮的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響，不需根據(jù)腎功能損傷程度調(diào)整用藥劑量。 肝損傷：齊拉西酮主要經(jīng)肝臟清除，肝損傷會(huì)導(dǎo)致齊拉西酮AUC增加。對(duì)13例Childs-Pugh A型和B型壞死性肝炎受試者進(jìn)行的多劑量（20mg，每日兩次，連續(xù)5天）研究結(jié)果顯示，Childs-Pugh A型和B型受試者與相匹配的對(duì)照者（n=14）比較，AUC 0-12 分別增加13%和34%。肝損害者的半衰期為7.1小時(shí)，而對(duì)照者為4.8小時(shí)。在狗體進(jìn)行的毒理研究，當(dāng)給予口服藥物，藥物暴露(血漿AUC)是最大臨床暴露量2倍的劑量時(shí)，出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積和血清ALT升高、堿性磷酸酶升高。在嚴(yán)重肝臟功能損害患者中使用齊拉西酮的經(jīng)驗(yàn)還不足，因此，在這組患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用齊拉西酮。

18貯藏

30℃以下室溫保存。

19包裝

鋁/鋁泡眼，4粒/盒，10粒/盒。

20有效期

60個(gè)月。

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