| 中文名 | 甲氨蝶呤注射液 |
| 英文名 | Methotrexate Injection/美素生 |
| 規(guī)格 | 10ml:1g |
| 劑型 | 注射劑 |
其它甲氨蝶呤注射液相關(guān)介紹:
1成份
本品主要成份是甲氨蝶呤，其化學(xué)名稱為：S－(+)- N - 2－甲氨基]苯甲?；鵠谷氨酸 其結(jié)構(gòu)式為： 分子式：C 20H 22N 8O 5 分子量：454.45 輔料：氫氧化鈉和/或氯化鈉，注射用水
2性狀
本品為不含防腐劑的黃色至橙色的無菌澄明液體，注射用水中含甲氨蝶呤 和氫氧化鈉，共有3 種規(guī)格。2ml：50mg 和20ml：500mg 規(guī)格內(nèi)加有氯化鈉，以使 溶液等滲。甲氨蝶呤注射液10ml：1000mg 規(guī)格為高滲溶液。
3規(guī)格
(1) 2ml：50mg； (2) 20ml：500mg； (3) 10ml：1000mg
4用法用量
抗腫瘤化療：甲氨蝶呤可采用肌肉、靜脈或鞘內(nèi)注射給藥。 10ml：1000mg 規(guī)格的甲氨蝶呤注射液為高滲溶液，禁用于鞘內(nèi)注射。 當(dāng)用于鞘內(nèi)注射時，甲氨蝶呤注射液應(yīng)該用適當(dāng)?shù)牟缓栏瘎┑娜軇┤?0.9%氯化鈉注射液稀釋至1mg/ ml 的濃度。 對于轉(zhuǎn)換mg/kg 體重至mg/m2 體表面積或反之，指南推薦1：30 的比例。根 據(jù)年齡和體格的不同選擇的轉(zhuǎn)換系數(shù)范圍在1：20 與1：40 之間。 絨毛膜癌及類似滋養(yǎng)細(xì)胞疾病：常規(guī)劑量是15－30mg/日，肌注5 天。通常 一至數(shù)周后，在所有毒性反應(yīng)全部消失后，再開始下一個療程。通常需要3-5 個 療程。 治療的療效可采用24 小時尿HCG(人絨毛膜促性腺激素)定量分析進(jìn)行評 估。在第三或第四療程后，HCG 水平應(yīng)回到正?；虻陀?0IU/24h?？蓽y量病灶通 常在4－6 周后可完全消除。HCG 水平恢復(fù)正常后，建議繼續(xù)給予1 或2 個療程 甲氨蝶呤的治療。 每個療程開始前，必須進(jìn)行詳細(xì)的臨床評估。甲氨蝶呤可與其它抗腫瘤藥 物聯(lián)合使用。 乳腺癌：對于淋巴結(jié)陽性的早期乳腺癌患者，作為乳腺癌根治術(shù)后的輔助治 療，甲氨蝶呤聯(lián)合環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶進(jìn)行長期周期性化療可取得較好的療效。 甲氨蝶呤的劑量為40mg/m2，于第一天和第八天靜脈給藥。 白血?。簝和颓嗌倌昙毙粤馨图?xì)胞性（淋巴母細(xì)胞性）白血病患者對目前 的化療反應(yīng)性最強(qiáng)。青年和老年患者更難獲得臨床緩解，早期復(fù)發(fā)比較常見。在 慢性淋巴細(xì)胞性白血病中，化療敏感性不佳。甲氨蝶呤單用或與類固醇聯(lián)用最初 用于淋巴母細(xì)胞性白血病的誘導(dǎo)緩解治療。近年來，皮質(zhì)類固醇與其它抗白血病 藥物或者與包括甲氨蝶呤在內(nèi)的聯(lián)合用藥方案多周期治療，能引起迅速而有效的 緩解。當(dāng)用于誘導(dǎo)緩解治療時，甲氨蝶呤給藥劑量為3.3 mg/m2/日聯(lián)合潑尼松 60 mg/m2/日。50％接受治療的患者一般在4 到6 周內(nèi)緩解。對急性髓細(xì)胞性白血病化療不敏感. 甲氨蝶呤單用或與其它藥物合用，可選擇用于鞏固維持治療。當(dāng)獲得緩解并 且支持治療改善了臨床一般狀況之后可以開始維持治療，用法為本品 30mg/m2 每周 兩次肌肉注射，或者每14 天2.5 mg/kg 靜脈內(nèi)給藥。當(dāng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)時，重復(fù)最初的 誘導(dǎo)方案可以再次獲得緩解。 腦膜白血?。?白血病患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵犯的傾向?？梢杂刑卣餍缘陌Y狀和體征，或 者一直沒有癥狀和體征僅通過腦脊液檢查找到白血病細(xì)胞而被診斷。因此，應(yīng)該 檢查所有白血病患者的腦脊液。由于從血清中進(jìn)入腦脊液中的甲氨蝶呤的量極 少，因此為獲得充分的治療本品應(yīng)該鞘內(nèi)給藥。 如今作為淋巴細(xì)胞性白血病的預(yù)防性治療，甲氨蝶呤鞘內(nèi)給藥是一種常用的 治療方法。 鞘內(nèi)注射能使甲氨蝶呤分布于腦脊液中，其用量根據(jù)年齡而不是體表面積。 初生兒的腦脊液約相當(dāng)于成人的40%，數(shù)年之后可達(dá)到成人水平。根據(jù)年齡推薦 的劑量如下： 1 歲以下 6mg 1 歲 8mg 2 歲 10mg 3 歲及3歲以上 12mg 對70 歲或70 歲以上的成人，以及小于四個月的嬰兒，毒性可能會增加， 因此可適當(dāng)減量。 給藥應(yīng)間隔2－5 天，有些適應(yīng)癥所給劑量間隔少于一周可能導(dǎo)致毒性增 加。可持續(xù)使用甲氨蝶呤直至腦脊液中的細(xì)胞總數(shù)恢復(fù)正常，隨后建議再給一次甲氨蝶呤。 有關(guān)腦膜白血病的預(yù)防，醫(yī)生應(yīng)查閱醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。 甲氨蝶呤經(jīng)鞘內(nèi)注射途徑給藥可在循環(huán)系統(tǒng)中大量出現(xiàn)，引起全身甲氨蝶 呤毒性反應(yīng)。因此應(yīng)適當(dāng)調(diào)整、減少或停用全身抗白血病治療藥物。 用于鞘內(nèi)注射，甲氨蝶呤注射液應(yīng)該用適當(dāng)?shù)臒o防腐劑溶劑如0.9%氯化鈉 注射液稀釋。稀釋后濃度為1mg/ml。 大劑量甲氨蝶呤可致驚厥和其它難以處理的副作用，主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)。 鞘內(nèi)化療可能對累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局灶性白血病沒有療效，最好的方法是 給予放射治療。 淋巴瘤 III 期淋巴肉瘤可能對含甲氨蝶呤0.625-2.5 mg/kg/日劑量的聯(lián)合治療有效。 霍奇金病對甲氨蝶呤和大多數(shù)化療緩解率低。 蕈樣霉菌?。杭装钡?0mg 每周一次或25mg 每周二次肌注，可以做為口服 療法的替代方法。 大劑量療法：參見注意事項(xiàng)，給藥方案可根據(jù)病史、疾病的嚴(yán)重程度以及醫(yī) 師的臨床經(jīng)驗(yàn)加以調(diào)整。大劑量給藥方案只能在具備充分設(shè)備處理不良反應(yīng)的條 件下，由有資質(zhì)的專家執(zhí)行。 銀屑病化療：治療銀屑病的給藥方案主要依據(jù)病情的性質(zhì)和嚴(yán)重程度及醫(yī)師 自身的經(jīng)驗(yàn)而定。 應(yīng)事先告知患者所有可能的危險，并在治療過程中持續(xù)監(jiān)測患者情況。對腎 功能、肝功能和血液成分的評估應(yīng)該有歷史記錄。在甲氨蝶呤開始治療之前、治 療期間定期的以及間隔一段時間后重新開始本品治療之前都需要進(jìn)行體格檢查 和實(shí)驗(yàn)室檢查（例如全血細(xì)胞計數(shù)、尿檢驗(yàn)、血清肌酐測定、肝功能測定以及必 要時行肝臟穿刺活檢）。在接受和結(jié)束甲氨蝶呤治療后至少3 個月內(nèi)應(yīng)該采取適 當(dāng)?shù)拇胧┍茉小?依據(jù)每周胃腸外間歇性大劑量用法制定常用注射劑量計劃表。 計劃表應(yīng)該針對個體患者不斷調(diào)整。下述引用的劑量計劃表適用于平均體重 70kg 的成年人。推薦在開始治療前的一周使用初始嘗試劑量來檢測任何特異體 質(zhì)。建議胃腸外給藥的劑量范圍是5-10 mg。 每周肌肉或靜脈注射單藥給藥方案：每周10-25 mg 直到出現(xiàn)適當(dāng)?shù)寞熜А?在這個劑量計劃表中，劑量一般不能超過50mg/周。 要逐漸調(diào)整劑量以達(dá)到最佳的臨床療效，但在每個療程中都不能超過最大劑 量。一旦出現(xiàn)最佳臨床療效，劑量計劃表應(yīng)該減到可能的最低劑量和最長的休息 間期。應(yīng)該鼓勵甲氨蝶呤的使用可以恢復(fù)常規(guī)的局部治療。
5不良反應(yīng)
甲氨蝶呤的主要毒性反應(yīng)發(fā)生在正常和增殖迅速的組織，特別是骨髓和胃腸 道。口腔粘膜潰瘍通常是毒性反應(yīng)的最早期癥狀。最常見的不良反應(yīng)包括潰瘍性 口腔炎、白細(xì)胞減少、惡心和腹部不適。其它有不適、疲勞、寒戰(zhàn)發(fā)熱、頭痛、 頭暈、困倦、耳鳴、視力模糊、眼睛不適和對感染抵抗力下降。一般而言，不良 反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性與用藥的劑量和頻率有關(guān)。不同系統(tǒng)的不良反應(yīng)報道如 下： ● 皮膚和超敏反應(yīng)：皮炎、紅斑疹、瘙癢、蕁麻疹、光過敏、色素減退/色素沉 著、脫發(fā)、脈管炎、瘀點(diǎn)、瘀斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、痤瘡、毛囊炎、癤病和指 甲改變。每次給藥后銀屑病病灶可能會出現(xiàn)持續(xù)1 至2 天的發(fā)燙和紅斑。同 時接受紫外線照射會使銀屑病所致的皮損加重惡化。有報道銀屑病患者出現(xiàn) 皮膚潰瘍，并且有少數(shù)類過敏反應(yīng)的報道。放射性皮炎和曬斑可能會重新出現(xiàn)。 曾報道甲氨蝶呤用藥后幾天內(nèi)兒童和成年患者發(fā)生嚴(yán)重的、偶爾致死的皮膚 反應(yīng)，包括中毒性表皮壞死溶解、斯-約二氏綜合征(Steven-Johnson Syndrome)、剝脫性皮炎、皮膚潰瘍/壞死和多形性紅斑。腫瘤和非腫瘤患者 在接受單劑量或多劑量甲氨蝶呤治療后上述毒性反應(yīng)顯著。 ● 血液和淋巴系統(tǒng)：骨髓抑制、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、 血清白蛋白下降、貧血（包括再生障礙性貧血）、嗜酸性粒細(xì)胞增多、全血 細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、低丙種球蛋白血癥、淋巴結(jié)病和增生異常?？赡軙?出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、感染、不同部位的出血和敗血病。也有報道發(fā)生 巨幼紅細(xì)胞性貧血，主要發(fā)生在長期接受甲氨蝶呤治療的老年患者。連續(xù)甲 氨蝶呤治療時應(yīng)允許補(bǔ)充葉酸以減輕貧血。 ● 胃腸道：粘膜炎（牙齦炎、咽炎、口腔炎、舌炎），食欲減退，惡心，嘔吐， 腹瀉，腹部不適，嘔血，黑便，胃腸道潰瘍與出血，腸穿孔，腸炎，急性和 慢性肝細(xì)胞毒性導(dǎo)致的急性肝萎縮、壞死、脂肪變性、急性肝炎、門靜脈周 圍纖維化、肝硬化、胰腺炎、肝酶升高、血清白蛋白下降和肝功能衰竭。甲 氨蝶呤對腸粘膜的損傷極少會導(dǎo)致吸收不良或中毒性巨結(jié)腸。常有肝功能檢 查結(jié)果改變（轉(zhuǎn)氨酶和LDH 水平升高）的報道，但是一般停藥后一個月內(nèi)恢復(fù)。 ● 泌尿生殖系統(tǒng)：腎功能衰竭、排尿困難、氮質(zhì)血癥、膀胱炎、血尿、卵子產(chǎn) 生或精子發(fā)生缺陷、暫時性少精液癥、泌尿生殖器或月經(jīng)異常、不育癥、流 產(chǎn)、胎兒畸形、死胎、嚴(yán)重的腎病、陰道炎、陰道溢液。 ● 心血管系統(tǒng)：心包炎、脈管炎、心包積液、低血壓和血栓事件（包括動脈血 栓形成、腦血栓形成、深靜脈血栓形成、視網(wǎng)膜靜脈血栓形成、血栓性靜脈 炎和肺動脈栓塞）。 ● 神經(jīng)系統(tǒng)：報道有頭痛、困倦、視力模糊、嗜睡、運(yùn)動功能障礙、顱神經(jīng)麻 痹、白質(zhì)腦病、腦病及昏迷。鞘內(nèi)注射后可能會出現(xiàn)失語癥、輕偏癱、局部 麻痹、驚厥及格林 -巴利綜合征和腦脊液壓力增加。低劑量用藥后，偶有患 者出現(xiàn)暫時的精細(xì)認(rèn)知障礙、情緒改變或罕見顱骨感覺障礙的報道。有報道 接受鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤同時頭顱照射的患兒出現(xiàn)認(rèn)知缺損。有報道接受顱脊 椎照射的患者靜脈內(nèi)輸注大劑量甲氨蝶呤后出現(xiàn)白質(zhì)腦病。 在鞘內(nèi)注射或大劑量使用甲氨蝶呤后，可能發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性分類如 下： (1)化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎，表現(xiàn)為頭痛、背痛、項(xiàng)強(qiáng)直和發(fā)熱； (2) 一般為暫 時性的局部麻痹，表現(xiàn)為截癱和CSF 壓力增高累及一個或多個脊神經(jīng)根； (3) 治療后數(shù)月至數(shù)年可出現(xiàn)一種遲發(fā)綜合癥，其特征為壞死性白質(zhì)腦病，表現(xiàn) 為意識錯亂、木僵、易怒、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、癡呆、偶爾和罕見的驚厥發(fā)作 和死亡。上述反應(yīng)均與劑量相關(guān)，而且當(dāng)鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤劑量超過50mg 并 聯(lián)合頭顱照射及全身甲氨蝶呤治療時容易發(fā)生。 ● 肺部：有報道出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎導(dǎo)致的死亡、間質(zhì)纖維化和可逆性肺部嗜酸細(xì) 胞浸潤癥，偶爾有慢性間質(zhì)性阻塞性肺疾病和肺泡炎發(fā)生。甲氨蝶呤引起的 肺部毒性通常表現(xiàn)為：發(fā)熱、咳嗽（特別為無痰干咳）、呼吸困難、胸痛、 低氧血癥和/或肺部浸潤的放射學(xué)依據(jù)（通常為彌漫性和/或蜂窩狀）。 ● 眼部：結(jié)膜炎、不明原因的嚴(yán)重視力改變，包括短暫失明。 ● 致癌性：在人類有報道細(xì)胞毒藥物與第二腫瘤發(fā)生風(fēng)險的增加有關(guān)。有文獻(xiàn) 報道接受甲氨蝶呤治療的患者可患淋巴瘤包括可逆性淋巴瘤和腫瘤溶解綜合癥。有證據(jù)表明使用甲氨蝶呤后出現(xiàn)動物體細(xì)胞和人類骨髓細(xì)胞染色體破 壞。 ● 感染：曾有報道因腫瘤和非腫瘤疾病而接受甲氨蝶呤治療的患者出現(xiàn)致死性 的機(jī)會性感染。卡氏肺囊蟲性肺炎是最常見的一種感染。其它報道的感染包 括肺炎、敗血癥、諾卡氏菌病、組織胞漿菌病、隱球菌病、帶狀皰疹、單純 皰疹病毒性肝炎、彌散性單純皰疹、致死性敗血癥和巨細(xì)胞病毒包括巨細(xì)胞 病毒性肺炎。 ● 其它：其它曾報道與使用甲氨蝶呤相關(guān)的或由甲氨蝶呤引起的反應(yīng)有代謝改 變、糖尿病加重、骨質(zhì)疏松（包括股骨頭無菌性壞死）、組織細(xì)胞異常改變、 關(guān)節(jié)痛/肌痛、蛋白尿、結(jié)節(jié)病、應(yīng)力性骨折、性欲減弱、陽痿甚至猝死。
6禁忌
有以下情況時禁用甲氨蝶呤 ●患銀屑病的孕婦； ●哺乳期婦女； ●有嚴(yán)重肝功能不全的銀屑病患者； ●有嚴(yán)重腎功能不全的患者； ●有酒精中毒或酒精性肝病的銀屑病患者； ●有明顯的或?qū)嶒?yàn)室檢查證實(shí)的免疫缺陷患者； ●有骨髓抑制或已存在血惡液質(zhì)的銀屑病患者，如骨髓發(fā)育不全、白細(xì)胞減少、 血小板減少或貧血； ●存在嚴(yán)重感染的銀屑病患者； ●已知對甲氨蝶呤或任何輔料過敏的患者； ●有消化性潰瘍病或潰瘍性結(jié)腸炎的銀屑病患者； ●接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)放療的患者不應(yīng)同時接受甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射； 警告 甲氨蝶呤只能由有抗代謝藥物化療經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)生使用，如果是非腫瘤的 情況則必須由專業(yè)的內(nèi)科醫(yī)生使用。 因?yàn)橛兄旅驀?yán)重的毒性反應(yīng)的可能，內(nèi)科醫(yī)生必須充分告知患者存在的 風(fēng)險，并且應(yīng)該在其監(jiān)督下用藥。 有使用甲氨蝶呤后死亡的報道。 在治療銀屑病時甲氨蝶呤僅限用于對其它治療方式療效不明顯的嚴(yán)重、頑固和致殘性病例，并且只能在組織活檢和/或適當(dāng)會診明確診斷后使用。 1. 甲氨蝶呤可以引起顯著的骨髓抑制、貧血、再生障礙性貧血、白細(xì)胞減少、 中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和出血。 2. 甲氨蝶呤可能具有肝臟毒性，特別是在大劑量或長時間治療的情況下。曾 報道有肝萎縮、肝壞死、肝硬化、脂肪變性和門靜脈周圍纖維化。由于這 些反應(yīng)可以在沒有胃腸道或血液學(xué)毒性的預(yù)兆下發(fā)生，所以必須在治療開 始前評估肝功能，并且在治療的過程中定期監(jiān)測。在已有肝細(xì)胞損害或肝 功能受損的情況下要特別注意。必須避免同時使用其它有潛在肝臟毒性的 藥物（包括酒精）。 3. 甲氨蝶呤停藥后惡性淋巴瘤可能消退，上述情況可發(fā)生在接受低劑量甲氨 蝶呤治療的患者中，這些患者可能不需要細(xì)胞毒藥物治療，應(yīng)首先停止使 用甲氨蝶呤，如果淋巴瘤沒有消退須制定適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?4. 潛在的致死性的機(jī)會性感染，特別是卡氏肺囊蟲性肺炎，可以發(fā)生在甲氨 蝶呤治療過程中。 5. 使用甲氨蝶呤的同時進(jìn)行放射治療可能會增加軟組織壞死和骨壞死的風(fēng) 險。 6. 腎功能損害是常見的禁忌癥。 7. 腹瀉和潰瘍性口腔炎是常見的毒性反應(yīng)，需要中斷治療。此外也可能發(fā)生 出血性腸炎和致死性的腸穿孔。 8. 曾有報道輸注甲氨蝶呤（通常為大劑量）的同時使用非甾體類抗炎藥 （NSAIDs）后出現(xiàn)不可預(yù)知的嚴(yán)重的（有時是致死的）骨髓抑制、再生障 礙性貧血和胃腸道毒性 9. 甲氨蝶呤誘發(fā)的肺部疾病，包括急性或慢性的間質(zhì)性肺炎是一種潛在的危險 損害，有報道在低劑量用藥時它們可能急性發(fā)作于治療的任何時期。這種 損傷并不都是完全可逆的，并且有因此死亡的報道。如出現(xiàn)肺部癥狀（尤 其是無痰性干咳、呼吸困難）可能需要中斷治療并且給予仔細(xì)的檢查。肺 部損傷在任何劑量下甚至低至每周7.5mg 劑量都會發(fā)生。需要排除感染（包 括肺炎）。需要密切監(jiān)測患者的肺部癥狀。 10. 大劑量甲氨蝶呤結(jié)合亞葉酸（葉酸鈣）解救用于特定的腫瘤性疾病的實(shí)驗(yàn) 性治療。上述操作程序尚在研究中并且是危險的。在沒有必要的專業(yè)技術(shù) 和資源組合的設(shè)施下不能嘗試使用大劑量甲氨蝶呤。有必要查閱最新發(fā)表 的文獻(xiàn)。
7注意事項(xiàng)
在下述情況下需慎用 甲氨蝶呤只能由有抗代謝藥物化療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生使用，如果是非腫瘤的情況則必須 由?？漆t(yī)生使用。因?yàn)橛兄旅驀?yán)重的毒性反應(yīng)的可能，醫(yī)生必須充分告知患者 存在的風(fēng)險，并且應(yīng)該在其監(jiān)督下用藥。應(yīng)由適當(dāng)?shù)脑O(shè)施來處理可能發(fā)生的并發(fā) 癥。 在大劑量使用或藥物排泄減弱（腎功能損害，胸腔積液，腹水）的情況下，必 須嚴(yán)密監(jiān)測藥物毒性反應(yīng)。曾有過關(guān)于使用甲氨蝶呤治療惡性腫瘤和銀屑病后 導(dǎo)致死亡的報道。 ●在治療銀屑病時甲氨蝶呤僅限用于對其它治療方式療效不明顯的嚴(yán)重、頑固 和致殘性病例，并且只能在組織活檢和/或適當(dāng)會診明確診斷后使用。 ●甲氨蝶呤可以引起顯著的骨髓抑制、貧血、再生障礙性貧血、白細(xì)胞減少、 中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和出血。甲氨蝶呤可能具有肝臟毒性，特別是 在大劑量或長時間治療的情況下。曾報道有肝萎縮、肝壞死、肝硬化、脂肪變性和門靜脈纖維化。由于這些反應(yīng)可以在沒有胃腸道或血液學(xué)毒性的預(yù)兆 下發(fā)生，所以必須在治療開始前評估肝功能，并且在治療的過程中定期監(jiān)測。 在已有肝細(xì)胞損害或肝功能受損的情況下要特別注意。必須避免同時使用其 它有潛在肝臟毒性的藥物（包括酒精）。腎功能損害是常見的禁忌癥。 ●當(dāng)體質(zhì)虛弱和兒童患者使用甲氨蝶呤時要格外謹(jǐn)慎。由于老年患者的肝功能 和腎功能都減弱而且體內(nèi)葉酸也減少，需要給予相對的低劑量，而且此類患 者用藥時需嚴(yán)密監(jiān)測。 ●在銀屑病患者中，急性肝炎和慢性肝細(xì)胞毒性的發(fā)生似乎不僅與藥物的累積 劑量有關(guān)，也與下述情況的同時存在有關(guān)，如酒精中毒、肥胖癥、糖尿病、 老年以及攝入含砷劑的化合物。慢性毒性是潛在致死的，通常在長期使用（一 般為2 年或更長）和總累積劑量至少為1.5g 時發(fā)生。 ●存在骨髓發(fā)育不良、白細(xì)胞減少、血小板減少或貧血的惡性腫瘤患者，藥物 使用需謹(jǐn)慎。 ●放射治療與甲氨蝶呤治療同時進(jìn)行會增加軟組織壞死和骨壞死的風(fēng)險。 ●大劑量治療 大劑量甲氨蝶呤結(jié)合亞葉酸解救用于特定的腫瘤性疾病的實(shí)驗(yàn)性治療。上述 操作程序尚在研究中并且是危險的。在沒有必要的專業(yè)技術(shù)和資源組合的設(shè)施下 不能嘗試使用大劑量甲氨蝶呤。有必要查閱最新發(fā)表的文獻(xiàn)。大劑量甲氨蝶呤不 能應(yīng)用于有腎功能不全或有第三間隙積液，如腹水或大量胸腔積液的患者。因?yàn)?藥物快速排泄對限制毒性是很重要的。為了能發(fā)現(xiàn)即將出現(xiàn)的毒性作用，必須仔 細(xì)監(jiān)測腎功能和甲氨蝶呤血清濃度。使用大劑量甲氨蝶呤治療時必須給予亞葉酸 鈣。在給予亞葉酸鈣解救、水化和堿化尿液的同時須持續(xù)監(jiān)測毒性作用和甲氨蝶 呤清除情況。 用藥前和用藥期間檢查以下項(xiàng)目： ●甲氨蝶呤會引起腎功能損傷而導(dǎo)致急性腎功能衰竭。需密切觀察腎功能包括 給予足夠的水化、堿化尿液和測定甲氨蝶呤血清濃度，同時推薦監(jiān)測腎功能。 ●甲氨蝶呤主要由腎臟排泄。當(dāng)在有腎功能損傷的情況下使用該藥會導(dǎo)致中毒 量的累積甚至加重腎功能損傷。給藥前、甲氨蝶呤治療期間應(yīng)該檢查患者腎 功能的情況，恰當(dāng)?shù)臋z查可以發(fā)現(xiàn)明顯的腎功能損害。藥物應(yīng)該減量或停用 直到腎功能改善或恢復(fù)。在甲氨蝶呤治療的過程中尿液要保持堿性（甲氨蝶 呤是弱酸性的，當(dāng)尿PH 低于6 時會發(fā)生沉淀）。 ●大劑量甲氨蝶呤用于治療骨肉瘤時會引起腎功能損傷而導(dǎo)致急性腎功能衰 竭。腎毒性的發(fā)生主要是由于甲氨蝶呤和7-羥基甲氨蝶呤在腎小管內(nèi)的沉 積。密切監(jiān)測腎功能包括充分的水化、堿化和測定血清甲氨蝶呤濃度及肌酐 濃度，這些對安全用藥都是必須的。 ●嘔吐，腹瀉和潰瘍性口腔炎是常見的毒性反應(yīng)，需要中斷治療。此外也可能 發(fā)生出血性腸炎和致死性的腸穿孔。 ●在甲氨蝶呤治療期間出現(xiàn)肺部癥狀（尤其是無痰性干咳）或非特異性肺炎可 能是潛在危險性損傷的先兆，此時需要中斷治療并給予仔細(xì)的檢查。盡管臨 床表現(xiàn)多變，但是典型的甲氨蝶呤導(dǎo)致肺部病變的患者有發(fā)熱、咳嗽、胸痛、 呼吸困難、低氧血癥和X 線片上浸潤的表現(xiàn)。任何劑量都可能出現(xiàn)肺部損傷。 發(fā)生此情況時需排除感染（包括肺炎）。 ●全身高劑量或鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤會引起明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。嚴(yán)密監(jiān)測 患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如果在治療期間發(fā)生異常，需要停止用藥并給予相應(yīng) 的治療。 ●甲氨蝶呤有產(chǎn)生嚴(yán)重毒性作用的危險。毒性反應(yīng)可能與劑量頻度和強(qiáng)度或注 射的頻率相關(guān)，但在任何藥物濃度下都能發(fā)生。由于毒性作用可以發(fā)生在治 療的任何時間，有必要非常嚴(yán)密地監(jiān)測接受甲氨蝶呤治療的患者。當(dāng)上述反 應(yīng)確實(shí)發(fā)生時，需要減少藥物的劑量或停藥并且給予相應(yīng)的解救措施。如果 重新開始甲氨蝶呤治療，用藥需極為謹(jǐn)慎，充分考慮再次用藥的必要性，并 且更加注意重新出現(xiàn)毒性反應(yīng)的可能性。 ●因?yàn)榧装钡视谐Ｒ姷脑煅种谱饔?，表現(xiàn)為貧血、再生障礙性貧血、全血 細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和/或血小板減少，所以化療中使 用甲氨蝶呤時必須行預(yù)防性治療和定期的血液學(xué)檢查。它可以在安全劑量下 突然發(fā)生。任何血細(xì)胞數(shù)量的嚴(yán)重下降提示需要立刻中斷治療并給予相應(yīng)的 治療。如果在治療期間發(fā)生白細(xì)胞重度下降，可能會發(fā)生細(xì)菌性感染并引發(fā) 危險。通常需要停藥并給予適當(dāng)?shù)目股刂委?。在發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制時，輸 注全血或血小板可能是必要的。 ●甲氨蝶呤能引起肝細(xì)胞毒性、肝纖維化和肝硬化，但一般僅發(fā)生于長期用藥 后。通常可觀察到肝酶升高。這些一般是暫時的、無癥狀的并且不是隨后發(fā) 生肝臟疾病的預(yù)兆。在持續(xù)使用甲氨蝶呤后行肝臟活檢通常能發(fā)現(xiàn)組織學(xué)改 變，已有纖維化和硬化的報道。在銀屑病患者中這些晚期損害可能先于癥狀 或異常的肝功能檢測結(jié)果前出現(xiàn)。對于接受長期治療的銀屑病患者推薦定期 行肝臟活檢。 在銀屑病中，在給藥前需要多次測定有無肝細(xì)胞損害和其功能是否正常，包 括血清白蛋白和凝血酶原時間。進(jìn)展期的肝纖維化或肝硬化，患者肝功能測 定通常是正常的。這些損傷可能只有通過穿刺活檢才能觀察到。建議在下述 情況下行肝臟活檢：1)治療開始前或初次給藥后2-4 個月內(nèi)；2)當(dāng)總累積劑 量達(dá)到1.5g 時；3)每次加量1.0 -1.5g 后。一旦發(fā)生中度肝纖維化或任何程度 的肝硬化時須停止用藥；如果有輕度肝纖維化則建議6 個月內(nèi)重復(fù)行一次肝 臟活檢。在治療開始之前比較易見輕度的組織學(xué)改變?nèi)缰咀冃院偷投雀伍T 靜脈炎。盡管這些輕度的改變通常不是避免或停止使用甲氨蝶呤治療的因 素，但是用藥必須謹(jǐn)慎。 ● 通常，準(zhǔn)備接受或正在接受甲氨蝶呤治療的患者，推薦以下的實(shí)驗(yàn)室檢查作 為必要的臨床評估的一部分和合適的監(jiān)測方法，這些檢查包括：全血細(xì)胞計 數(shù)、血細(xì)胞比積、尿檢驗(yàn)、腎功能檢查和肝功能檢查。同樣也推薦胸部X 線 檢查。應(yīng)該在治療前、治療的適當(dāng)時期和末次治療后接受上述檢查。在起始 或改變劑量時，或在甲氨蝶呤血藥濃度升高的風(fēng)險增加時（如脫水），推薦 給予更頻繁的監(jiān)測。在銀屑病治療期間，推薦監(jiān)測以下指標(biāo)：每月行血液系 統(tǒng)檢查，每1-2 月行肝腎功能檢查。抗腫瘤治療時一般推薦更頻繁的監(jiān)測。 當(dāng)給予大劑量或長期治療時，行肝臟活檢或骨髓穿刺活檢是有幫助的或是重 要的。 ●甲氨蝶呤從第三間隙腔內(nèi)（如胸腔積液或腹水）緩慢排出。這會導(dǎo)致末相半 衰期的延長和不可預(yù)知的毒性。如果患者有顯著的第三間隙蓄積，可以在治 療前抽出體液并且監(jiān)測甲氨蝶呤血漿濃度。 患者須知： 應(yīng)告知患者毒性反應(yīng)的早期癥狀和體征，如果癥狀一旦發(fā)生立即去看醫(yī)生， 以及必要的密切隨訪，包括定期的實(shí)驗(yàn)室檢查以監(jiān)測毒性反應(yīng)。 應(yīng)告知患者使用甲氨蝶呤后潛在的獲益和風(fēng)險。應(yīng)該和男性及女性患者討論 接受甲氨蝶呤治療后對生殖能力影響的風(fēng)險。 因?yàn)橛泄饷舴磻?yīng)的可能性，接受甲氨蝶呤治療的患者應(yīng)該避免無防護(hù)下過度 的接受陽光或太陽燈的照射。 感染或免疫狀態(tài) ●有活動性感染、消化道潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎存在時，甲氨蝶呤的使用要非常 慎重。甲氨蝶呤有免疫抑制活性，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的甚至致死性的感染。在免疫反 應(yīng)對患者可能是非常重要或必要時，評估甲氨蝶呤的使用必須要考慮該因素。 ●可能發(fā)生肺炎（某些情況會導(dǎo)致呼吸衰竭）。在甲氨蝶呤治療中可能會發(fā)生 潛在致死性的機(jī)會性感染，特別是卡氏肺囊蟲性肺炎。患者出現(xiàn)肺部癥狀時，應(yīng) 考慮卡氏肺囊蟲性肺炎的可能性。 ●明顯的或?qū)嶒?yàn)室檢查證實(shí)的免疫缺陷患者通常禁止使用甲氨蝶呤。 ●甲氨蝶呤治療期間行免疫接種可能是無效的。一般不推薦接種活病毒疫苗。 曾報道患者在甲氨蝶呤治療期間接種天花疫苗后發(fā)生播散性感染。 駕駛或操作機(jī)械的能力 甲氨蝶呤的不良反應(yīng)，如頭暈和疲勞可以影響駕駛或操作機(jī)械的能力。 操作注意事項(xiàng) 與所有抗腫瘤藥物相同，配制甲氨蝶呤注射液必須由受過訓(xùn)練的專業(yè)人員 在指定地點(diǎn)完成(最好在細(xì)胞毒性層流柜中)。在操作過程中應(yīng)戴防護(hù)手套。如果 皮膚或粘膜意外接觸甲氨蝶呤溶液，污染部位應(yīng)立即用肥皂和清水徹底清洗。 建議懷孕婦女不要接觸細(xì)胞毒藥物例如甲氨蝶呤。 建議使用配有Luer－lock 的注射器。建議使用大孔針頭以減小壓力，避免 形成氣霧。在配制藥液過程中，使用帶排氣孔的注射針頭，也可減少氣霧的形成。 配制甲氨蝶呤所有物品或和軀體有關(guān)的廢物應(yīng)裝入雙層密封的聚乙烯口袋 中，在1100℃ 下焚化。 泄漏和處置 如果發(fā)生泄漏，限制進(jìn)入污染區(qū)域，戴雙層乳膠手套，呼吸面罩，防護(hù)罩 衣和護(hù)目鏡。用紙、“CHUX”、鋸屑或細(xì)小碎屑來吸附泄漏物，防止其擴(kuò)展。泄漏 物也可用5%次氯酸鈉處理。從泄漏區(qū)域收集的吸附性物質(zhì)和碎屑，置于防漏的 塑料容器中，貼上相應(yīng)的標(biāo)簽。細(xì)胞毒性廢棄物作為有害和有毒物質(zhì)，應(yīng)明確標(biāo) 上“細(xì)胞毒性廢棄物，于1100℃ 下焚燒”字樣。廢棄物應(yīng)在1100℃ 下至少焚燒 1 秒鐘(廢棄藥瓶分解為H 2O 及CO 2)。隨后用大量的清水沖洗污染區(qū)域。
8孕婦及哺乳期婦女用藥
懷孕期使用：D 類藥物 甲氨蝶呤可以引起死胎和/或先天性畸形，因此本品不推薦用于可能懷孕的 婦女，除非有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)證據(jù)證明潛在的獲益大于被評估的風(fēng)險。懷孕的銀屑病 患者不能接受甲氨蝶呤治療。有懷孕可能的婦女在排除懷孕之前不能使用甲氨蝶 呤 ，并且要充分告知其如果在治療期間懷孕對胎兒有嚴(yán)重的風(fēng)險。 盡管甲氨蝶呤治療停止與懷孕之間的最佳間隔時間還沒有確定，但是配偶 任意一方正在接受甲氨蝶呤治療或治療結(jié)束后至少3 個月內(nèi)都應(yīng)該避孕。 哺乳期用藥 甲氨蝶呤可以泌入母乳中，哺乳期禁用。甲氨蝶呤在母乳中的最高濃度與 血清濃度的比值可達(dá)到0.08：1。由于哺乳嬰兒時存在來自母乳中的甲氨蝶呤產(chǎn) 生嚴(yán)重副反應(yīng)的潛在危險，所以哺乳期婦女禁止使用本品。
9兒童用藥
對于年齡太小的患者應(yīng)慎用甲氨蝶呤。 腦膜白血?。呵蕛?nèi)注射能使甲氨蝶呤分布于腦脊液中，其用量根據(jù)年齡而 不是體表面積。初生兒的腦脊液約相當(dāng)于成人的40%，數(shù)年之后可達(dá)到成人水平。 根據(jù)年齡推薦的劑量如下： 1 歲以下 6mg 1 歲 8mg 2 歲 10mg 3 歲及3 歲以上 12mg 小于四個月的嬰兒，毒性可能會增加，因此可適當(dāng)減量。
10老年用藥
對于年老的患者應(yīng)慎用甲氨蝶呤。 腦膜白血病：鞘內(nèi)注射能使甲氨蝶呤分布于腦脊液中，對70 歲或70 歲以 上的成人，毒性可能會增加，因此可適當(dāng)減量。
11藥物相互作用
●甲氨蝶呤吸收之后與血清白蛋白部分結(jié)合，由于其結(jié)合能被某些藥物替代例 如水楊酸鹽、磺胺類藥、磺酰脲、保泰松和苯妥英，故毒性反應(yīng)可能會增加。 丙磺舒能減少腎小管的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，因此，甲氨蝶呤與丙磺舒合用時應(yīng)仔細(xì)監(jiān) 測。降血脂化合物（例如考來烯胺）與甲氨蝶呤合用時，其結(jié)合甲氨蝶呤能 力大于血清蛋白。 ●青霉素和磺胺類藥物可能降低甲氨蝶呤的腎清除率；已觀察到甲氨蝶呤血清 濃度增高并伴有血液學(xué)和胃腸道毒性。甲氨蝶呤與青霉素或磺胺類藥合用時 應(yīng)密切觀察。 ●在骨肉瘤治療中非甾體抗炎藥物不應(yīng)該在大劑量甲氨蝶呤給藥之前或同時使 用。有報道與大劑量甲氨蝶呤同時使用NSAIDs能提高并延長甲氨蝶呤血清濃 度，結(jié)果導(dǎo)致患者因?yàn)閲?yán)重的血液學(xué)和胃腸道毒性而死亡。 ●當(dāng)NSAIDs和水楊酸鹽與低劑量甲氨蝶呤同時使用時要慎重。有報道這些藥物 在某一動物模型中會降低甲氨蝶呤的腎小管分泌并且可能加重毒性作用。 ●已有報道甲氨蝶呤（通常大劑量用藥）與某些NSAIDs 包括阿司匹林和其它 水楊酸鹽、阿扎丙宗、二氯芬酸、吲哚美辛和酮洛芬同時給藥時出現(xiàn)未預(yù)知 的嚴(yán)重的（有時為致命的）骨髓抑制和胃腸道毒性。已有報道甲氧萘丙酸不 會影響甲氨蝶呤的藥代動力學(xué)，但是曾報道有致死性的藥物相互作用。 ●葉酸缺乏狀態(tài)可能增加甲氨蝶呤的毒性。罕有報道甲氧芐氨嘧啶單用或與磺 胺甲噁唑合用后可能通過降低腎小管分泌和/或一種累加的抗葉酸效應(yīng)而增 加甲氨蝶呤治療患者的骨髓抑制。也有報道患者接受甲氨蝶呤和乙胺嘧啶治 療后骨髓抑制增加。相反，多種維生素制品，包括葉酸或其衍生物可以改變 甲氨蝶呤的療效，所以不能同時給予。 ●甲氨蝶呤經(jīng)常與其它細(xì)胞毒藥物聯(lián)用。如果化療方案中包含了同樣藥理學(xué)效 應(yīng)的藥物，那么毒性反應(yīng)可能會增加。此時，要對骨髓抑制，腎、胃腸道和 肺毒性進(jìn)行特別的監(jiān)測。如果甲氨蝶呤與其它有交叉毒性作用的化療藥物聯(lián) 合使用時其劑量需要調(diào)整。 ●在骨肉瘤患者的治療中，如果大劑量甲氨蝶呤與有潛在腎毒性的化療藥物 （如順鉑）聯(lián)用，需要慎重。 ●口服抗生素例如四環(huán)素、氯霉素和不能吸收的廣譜抗生素可能通過抑制腸道 菌群和通過細(xì)菌抑制藥物代謝，從而降低甲氨蝶呤腸道吸收或干擾腸肝循 環(huán)。 ●有報道使用門冬酰胺酶后拮抗甲氨蝶呤的療效。 ●有報道當(dāng)依曲替酯和其它潛在肝毒性藥物如來氟米特、硫唑嘌呤、類視黃醇 和柳氮磺吡啶與甲氨蝶呤同時給藥后能增加肝臟毒性。使用一氧化二氮麻醉 增強(qiáng)了甲氨蝶呤對葉酸代謝的作用而產(chǎn)生嚴(yán)重的、不可預(yù)知的骨髓抑制和口 腔炎。使用亞葉酸鈣可以降低該效應(yīng)。 ●甲氨蝶呤與來氟米特聯(lián)用也可以增加全血細(xì)胞減少的風(fēng)險。 ●給予接受甲氨蝶呤治療的銀屑病患者使用胺碘酮可以誘發(fā)潰瘍性皮膚損傷。 ●甲氨蝶呤增加了巰嘌呤的血漿濃度。因此巰嘌呤與甲氨蝶呤聯(lián)用時可能需要 調(diào)整用藥劑量。 ●有報道一些銀屑病或蕈樣霉菌?。ㄒ环N皮膚T 淋巴細(xì)胞瘤）的患者接受甲氨 蝶呤加PUVA 治療（甲氧沙林和紫外線照射）后患皮膚癌。 ●當(dāng)紅細(xì)胞濃縮液和甲氨蝶呤同時給予時應(yīng)小心。接受24 小時甲氨蝶呤輸注 之后行輸血的患者出現(xiàn)毒性反應(yīng)增強(qiáng)，這可能是由于血清－甲氨蝶呤濃度持 續(xù)時間延長所致。 ●甲氨蝶呤是一種免疫抑制劑可以減少接種疫苗后的免疫應(yīng)答。如果同時接種 某種活疫苗，可能會引起嚴(yán)重的抗原反應(yīng)。 ●甲氨蝶呤可以降低茶堿的清除率；當(dāng)與甲氨蝶呤同時給藥時需要監(jiān)測茶堿水 平。 ●已有報道，甲氨蝶呤與一些藥物合用能改變細(xì)胞對甲氨蝶呤的攝取率，所以 病人在接受甲氨蝶呤期間，僅能使用腫瘤專家同意的其他藥物。這些藥物包 括：琥珀酸氫化可的松、頭孢噻吩、甲潑尼龍、門冬酰胺酶、博來霉素、青 霉素、卡那霉素、長春新堿和長春堿。 配伍禁忌 有報道甲氨蝶呤與阿糖胞苷、氟尿嘧啶及強(qiáng)的松龍存在配伍禁忌。
12藥物過量
第一次出現(xiàn)潰瘍或出血，腹瀉或造血功能顯著抑制時應(yīng)停用甲氨蝶呤。 在口服過量之后常見的癥狀包括藥理學(xué)劑量水平出現(xiàn)的癥狀和體征，顯著 的是血液系統(tǒng)和胃腸道的反應(yīng)，例如白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、全血細(xì)胞 減少、骨髓抑制、粘膜炎、口腔潰瘍、惡心、嘔吐、胃腸道潰瘍和胃腸道出血。 曾報道在一些病例中沒有出現(xiàn)癥狀。有藥物過量致死的報道。在這些病例中，不 良事件如敗血癥或敗血癥性休克、腎功能衰竭和再生障礙性貧血也曾被報道。致 命的毒性癥狀有厭食，進(jìn)行性體重減輕，血性腹瀉、白細(xì)胞減少，抑郁和昏迷。 一旦發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤不慎過量，要盡快給與亞葉酸鈣（亞葉酸），每6 個小 時10 mg/m2 靜脈或肌肉注射給藥直到血清甲氨蝶呤濃度低于10-2 M。如果存在 胃潴留或梗阻，應(yīng)該通過胃腸外途徑給予亞葉酸。同時進(jìn)行水化(3 L/d)并且用碳 酸氫鈉堿化尿液。調(diào)整碳酸氫鈉的劑量使尿PH 值大于等于7。應(yīng)該間隔24 小 時分析血清樣本中肌酐和甲氨蝶呤的水平。如果24 小時血清肌酐水平在基線上 增長了50％或者如果24 小時甲氨蝶呤水平大于5 x 10-6M 或48 小時甲氨蝶呤水 平大于等于9 x 10-7 M，那么亞葉酸鈣的劑量應(yīng)該增加到100 mg/m2 每3 小時靜 脈注射直到甲氨蝶呤水平-8 M。亞葉酸鈣輸注的速度不能超過每分鐘16.0 mL (160 mg 亞葉酸鈣)。有明顯第3 間隙蓄積的患者具有高風(fēng)險，不論他們24 小時 血清甲氨蝶呤水平如何都要持續(xù)監(jiān)測直到血清甲氨蝶呤水平小于10-8 M。 以上所提到的亞葉酸鈣的劑量并不適用于大劑量甲氨蝶呤治療中。在不同 的研究和發(fā)表的文獻(xiàn)中亞葉酸鈣的劑量有所不同，建議參考發(fā)表的有關(guān)大劑量甲 氨蝶呤用藥的文獻(xiàn)。 無論是標(biāo)準(zhǔn)的血液透析或者腹膜透析都不能明顯改善甲氨蝶呤的清除。如 果患者完全無尿，那么通過血液透析可能會清除部分甲氨蝶呤，此外也沒有其它 可以選擇的治療手段。有報道使用高通量透析器進(jìn)行急性間斷性血液透析對甲氨 蝶呤的清除是有效的。
13藥理毒理
藥理 甲氨蝶呤的主要作用機(jī)理是競爭性抑制葉酸還原酶。在DNA 合成和細(xì)胞復(fù) 制的過程中葉酸必須被此酶還原成四氫葉酸。甲氨蝶呤抑制葉酸的還原，并且干 擾了組織細(xì)胞的復(fù)制。甲氨蝶呤是一種細(xì)胞周期特異性藥物，它主要作用于DNA 合成期的細(xì)胞。增殖活躍的組織如惡性腫瘤細(xì)胞、骨髓、胚胎細(xì)胞、皮膚上皮細(xì) 胞、口腔和腸粘膜以及膀胱細(xì)胞通常對甲氨蝶呤作用更敏感。惡性腫瘤組織中的 細(xì)胞增殖比大部分正常組織中的更快，因此甲氨蝶呤可以削弱惡性腫瘤的生長而 不對正常組織產(chǎn)生非可逆性的損傷。 銀屑病時皮膚上皮細(xì)胞的增殖能力遠(yuǎn)強(qiáng)于正常皮膚。增殖率的差別正是使 用甲氨蝶呤來控制銀屑病進(jìn)展的基礎(chǔ)。 毒理 體外，甲氨蝶呤引起中國倉鼠A(T1) C1-3 細(xì)胞的染色體畸變，誘導(dǎo)小鼠 C3H/10T1/2 克隆8 細(xì)胞的形態(tài)改變以及與小鼠淋巴瘤細(xì)胞L5178Y/tk±的tk 基 因突變率的增加有關(guān)。在體內(nèi)，它引起小鼠體內(nèi)多染性紅細(xì)胞比率增加以及人類骨髓細(xì)胞中染色體畸變數(shù)暫時的、可逆性的升高。這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚未明確。 致癌性和致突變性 沒有關(guān)于甲氨蝶呤致瘤風(fēng)險的人類數(shù)據(jù)。一些評估甲氨蝶呤潛在致癌性的動 物研究目前尚無確定性結(jié)果。 有證據(jù)顯示甲氨蝶呤引起動物體細(xì)胞和人類骨髓細(xì)胞的染色體損害。 在甲氨蝶呤單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合使用前，尤其是用于兒童和青年人，應(yīng)該 分析獲益與潛在風(fēng)險。甲氨蝶呤會引起人類胚胎毒性、流產(chǎn)和胎兒畸形。也有報 道在用藥期間和停藥后短時間內(nèi)甲氨蝶呤會引起人類生育能力的損傷、少精液癥 和月經(jīng)失調(diào)。
14藥代動力學(xué)
吸收：在胃腸外注射后約0.5 – 2.0 小時內(nèi)觀察到血漿峰濃度。約50%吸 收的甲氨蝶呤可逆的與血清蛋白結(jié)合，但是仍然容易與體液進(jìn)行交換并分布到人 體組織細(xì)胞。 分布：甲氨蝶呤廣泛分布于體內(nèi)各組織，也可分布如腹水或胸腔積液之類 的第三間隙積蓄的體液中。甲氨蝶呤在某些組織中可滯留較長時間，如在腎臟可 滯留數(shù)周，在肝臟中可滯留數(shù)月。當(dāng)口服或腸道外給予治療劑量的甲氨蝶呤時， 它不能通過血腦屏障。有必要時可以鞘內(nèi)注射直接給予高濃度的藥物。 代謝和排泄：常規(guī)劑量下，甲氨蝶呤在體內(nèi)無明顯代謝，而大劑量時，則 可有部分代謝。清除符合三相模式，第一相可能是分布入器官中；第二相為腎臟 排泄，第三相是將甲氨蝶呤排泄入腸肝循環(huán)。主要是通過腎臟排泄。大約41％ 在第一個6 小時內(nèi)以原型通過尿液排泄，24 小時內(nèi)為90％。少部分可能經(jīng)由膽 道，最后由糞便排出。重復(fù)每日劑量導(dǎo)致血清濃度更持久和每個24 小時之后的 部分藥物貯留，這可能引起藥物在組織中的蓄積。用藥周期延長甚至單次治療劑 量的藥物都可以使肝臟細(xì)胞內(nèi)保留一定量的藥物。腎功能損傷時甲氨蝶呤的排泄 會減少，在這種情況下血清和組織細(xì)胞中的藥物可能會迅速增多。
15貯藏
在25oC 以下避光保存。每瓶僅供一次使用，多余量棄去。
16包裝
本品采用瓶安幅?CytosafeTM 包裝 瓶安幅?指藥物的即用劑型采用特制聚丙烯藥瓶包裝， 以提高運(yùn)輸和使用安全性。