原料藥是指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵天然產(chǎn)物分離獲得，經(jīng)過一個或多個化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的，用于制造藥物制劑的活性成分，簡稱API（ active pharmaceuticalingred i ent）。是用來促進藥理學(xué)活動并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療或疾病的預(yù)防方面有直接的作用，或影響人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)?！ ⊙芯康囊话氵^程 （1）確定目標化合物 ?。?）設(shè)計合成路線 ?。?）制備目標化合物 ?。?）結(jié)構(gòu)確證 ?。?）工藝優(yōu)化 （6）中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn) 原料藥的起始物料 原料藥的起始物料是指一種原料、中間體或原料藥，用來生產(chǎn)一種原料藥，并且以主要構(gòu)片段的形式被結(jié)合進原料藥結(jié)構(gòu)中。原料藥的起始物料一般來說有特定的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)?！ ∪绾味x原料藥的起始物料： 結(jié)合1?H07指南，在注冊資料申報前，技術(shù)、質(zhì)量和注冊部門應(yīng)定義出大家一致認可的起始物料。因此在注冊和企業(yè)內(nèi)部文件中，起始物料的定義應(yīng)相同。起始物料決策樹可為如何定義起始物料提供一個有用的思路。當(dāng)被定義的起始物料非?？拷纤幈旧頃r，監(jiān)管部門有理由要求企業(yè)提供起始物料的合成工藝和分析控制方法。同樣，在供應(yīng)原料藥起始物料的商業(yè)合同中，應(yīng)確定變更控制的有關(guān)要求。當(dāng)起始物料的工藝路線、分析控制或者質(zhì)量標準有任何重大變更時，生產(chǎn)商應(yīng)通知客戶并得到客戶的同意。當(dāng)原料藥的起始物料不需要按照1HQ7定義的...
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2018
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上周五，國家醫(yī)保局藥品集中采購試點座談會在北京召開，北京、上海、天津、重慶、遼寧、廣東、福建、四川、陜西等多省市藥品招標采購行政部門參會。會議的重點是，討論如何以通過一致性評價的仿制藥替代原研藥，從而推動藥價的下降。根據(jù)相應(yīng)規(guī)定，如果國家醫(yī)保局的政策落地，意味著全國70%的市場份額將由3家通過一致性評價的本土藥企分享，通過一致性評價的藥企將迎來重大利好，而未能通過一致性評價的企業(yè)或被淘汰出局。 一致性評價藥品 將為集中采購?fù)黄瓶凇 裔t(yī)保局會議圍繞通過一致性評價藥品帶量采購展開。主要內(nèi)容有：一是針對已通過一致性評價的產(chǎn)品，試點城市重新進行采購；二是已通過一致性評價的產(chǎn)品逐步替換原研藥市場；三是討論了用各省70%的市場份額交換通過一致性評價產(chǎn)品以及原研產(chǎn)品的最低報價，并以此產(chǎn)品的最低報價作為醫(yī)保的支付價是否可行聽取各代表省份意見。座談會透露了國家醫(yī)保局組織下的藥品采購試點基本思路，國家組織的藥品集中采購工作將以通過一致性評價藥品為突破口?！ ∪绱?，通過一致性評價的藥品迎來的不僅是及時掛網(wǎng)，還可能是醫(yī)療機構(gòu)及時的采購。未來，各醫(yī)療機構(gòu)將根據(jù)原研藥、通過一致性評價仿制藥、未過一致性評價仿制藥的現(xiàn)實情況，重新安排采購工作。目前，相對于價格高、處于有利競爭位置的原研藥，仿制藥的市場空間非常有限，集招標采購、支付、定價于一體的超級醫(yī)保局來推動仿制藥替代，未來將是通過一致性評價的3個仿制藥...
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2018
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一、原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段 1、確定目標化合物 通過文獻調(diào)研、藥效學(xué)篩選實驗或其它有關(guān)基礎(chǔ)研究工作，確定擬研發(fā)的目標化合物?！ ?、設(shè)計合成路線 根據(jù)目標化合物的結(jié)構(gòu)特性，參考國內(nèi)外相關(guān)文獻，綜合分析，確定工藝可行、成本合理、收率相對較高的合成路線?！ ?、制備目標化合物 通過化學(xué)反應(yīng)、生物發(fā)酵或其他方法制備出質(zhì)量符合要求的目標化合物，為產(chǎn)品進行結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量控制等藥學(xué)方面的研究以及藥理毒理和臨床研究提供合格的樣品?！ ?、結(jié)構(gòu)確證 使用物理和化學(xué)方法，確證目標化合物的結(jié)構(gòu)（參見 《 原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 ）?！ ?、工藝優(yōu)化 綜合考慮原材料獲得的難易程度、工藝路線的反應(yīng)條件、環(huán)保和安全、產(chǎn)品的純化等對生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化。 6、中試研究和工業(yè)化生產(chǎn) 通過對中試和工業(yè)化生產(chǎn)工藝的研究，確定穩(wěn)定、可行的工藝，為藥物進一步研發(fā)提供符合要求的原料藥?！ 《?、原料藥制備研究的基本內(nèi)容 1、工藝的選擇 藥物制備工藝選擇的目的是通過對擬研發(fā)的目標化合物進行文獻調(diào)研，了解和認識該化合物的國內(nèi)外研究情況和知識產(chǎn)權(quán)狀況，設(shè)計或選擇合理的制備路線。對所采用的工藝進行初步的評估，也為藥物的技術(shù)評價提供依據(jù)。對于新的合成化學(xué)實體，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮起始原料獲得的難易程度、合成步驟的長短、收率的高低以及反應(yīng)條件、反應(yīng)的后處理、環(huán)保要求等因素，確定合理的合...
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2018
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一、行業(yè)定義 臨床試驗業(yè)務(wù)（Clinical Research Organization，CRO），主要包括臨床試驗方案和病例報告表的設(shè)計和咨詢，臨床試驗監(jiān)查工作，數(shù)據(jù)管理，統(tǒng)計分析以及統(tǒng)計分析報告的撰寫等等，是一種專業(yè)要求極高的外包服務(wù)。目標市場主要集中在醫(yī)藥公司對藥物做醫(yī)學(xué)統(tǒng)計和臨床試驗等業(yè)務(wù)?！ RO公司的上游主要是具備GCP資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)以及具備GLP資質(zhì)的藥物評價實驗室。CRO公司能夠直接對接具有相關(guān)資質(zhì)的試驗機構(gòu)和評價機構(gòu)。在臨床實驗中，CRO公司一方面通過和全國優(yōu)質(zhì)的醫(yī)生和醫(yī)藥高效對接的同時，也能夠與國家藥物評審中心進行良好的溝通與對接，使得整體研發(fā)時間縮短。根據(jù)市場數(shù)據(jù)統(tǒng)計，藥企通過CRO外包臨床試驗可以縮短25%左右的研發(fā)時間，降低研發(fā)支出提高研發(fā)效率。 CRO公司的下游主要是制藥企業(yè)、醫(yī)療器械企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)以及醫(yī)療保健企業(yè)和其他研究機構(gòu)在內(nèi)的醫(yī)藥相關(guān)的企業(yè)。醫(yī)藥行業(yè)的特性使得藥企必須不斷進行藥物的研發(fā)，顯然CRO公司在研發(fā)所具備的低成本、低風(fēng)險和高效率的特性促使藥企與CRO公司的合作越來越緊密，CRO也逐步成為產(chǎn)業(yè)鏈中不可或缺的一環(huán)。 目前，CRO的行業(yè)服務(wù)已基本覆蓋藥物研發(fā)的各個階段和領(lǐng)域，可為藥企提供全方位的研發(fā)技術(shù)服務(wù)，伴隨藥物研發(fā)全過程，比如藥物探索、藥學(xué)研究、臨床前研究、臨床試驗申請與批準、臨床研究、藥品注冊申請與審批以及上市后持續(xù)研究等。...
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0期臨床試驗怎樣產(chǎn)生的？ 2004年3月FDA發(fā)布的一篇題為“新藥研發(fā)關(guān)鍵路徑的挑戰(zhàn)與機遇”的報告。在該報告中，F(xiàn)DA對1993-2003年期間批準創(chuàng)新藥的情況以及企業(yè)用于創(chuàng)新藥研發(fā)的時間和資金投入進行了統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示，企業(yè)投入的時間和資金越來越多，而批準的創(chuàng)新藥數(shù)量越來越少。這一現(xiàn)象使得FDA對創(chuàng)新藥研發(fā)的思路提出觀點，希望通過使用更多更有效的研究方法，提高創(chuàng)新藥研發(fā)的成功率?！ ∩鲜鲞@些情況，推動了FDA提出了“探索性研究用新藥（exploratoryinvestigational new drug，eIND）”的概念，并于2006年發(fā)布了“eIND研究指南（exploratoryIND studies）”，以eIND進行的臨床試驗又稱“0期臨床試驗”。 什么是0期臨床試驗？ 0期臨床試驗是研制者使用微劑量在少量健康受試者或者病人（通常6-15人）進行的單劑量或不超過7d的多劑量給藥的研究。所謂微劑量，是指低于通過臨床前毒理學(xué)研究獲得的動物安全性數(shù)據(jù)而推導(dǎo)出的擬用于人體可能產(chǎn)生臨床藥理學(xué)作用劑量的1/100，同時，最大劑量不超過100ug的劑量（蛋白類受試物最大劑量不超過30nmol）?！ ?期臨床試驗的主要目的 通過對結(jié)構(gòu)相似的一組不超過5個化合物或劑型進行“微劑量”研究，同時獲得包含蛋白結(jié)合率、酶抑制率等的人體藥動學(xué)數(shù)據(jù)(PK)、包含與靶點的結(jié)合情況相關(guān)的藥效動...
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2018
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2017年3月28日，原CFDA公布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價品種分類指導(dǎo)意見》，將仿制藥分為原研進口上市品種、原研企業(yè)在中國境內(nèi)生產(chǎn)上市的品種、進口仿制品種、國內(nèi)仿制品種、改規(guī)格改劑型改鹽基的仿制品種、國內(nèi)特有品種等6大類，并分別制定了不同指導(dǎo)意見?！ ?月30日，CDE官方網(wǎng)站發(fā)布《關(guān)于進一步做好289基藥目錄中國特有品種一致性評價工作有關(guān)事宜的通知》，經(jīng)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室梳理，初步形成19個“國內(nèi)特有品種名單”。 鹽酸小檗堿片、復(fù)方氫氧化鋁片、聯(lián)苯雙酯片、復(fù)方利血平片、消旋山莨菪堿片、制霉素片、復(fù)方甘草片、乳酶生片、甲狀腺片、聯(lián)苯雙酯滴丸、尼爾雌醇片、石杉堿甲片、鞣酸小檗堿片、石杉堿甲膠囊、鹽酸布桂嗪片、氫溴酸山莨菪堿片、復(fù)方醋酸甲地孕酮片、復(fù)方利血平氨苯蝶啶片、復(fù)方磷酸萘酚喹片。 這19個“國內(nèi)特有品種”該怎么進行一致性評價？《通知》只是劃定了名單，沒有任何關(guān)于評價方法的指導(dǎo)?！ ∩鲜觥锻ㄖ返拿枋鍪沁@樣的：仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室將加大對企業(yè)國內(nèi)特有品種評價工作的支持與服務(wù)的力度，根據(jù)品種研究情況組織專家咨詢會，及時解決評價方案中技術(shù)標準不確定的問題，與企業(yè)共同加快推進國內(nèi)特有品種的一致性評價工作。 追溯至2017年3月28日，原CFDA公布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價品種分類指導(dǎo)意見》，針對“國內(nèi)特有品種”提出：由企業(yè)選擇可重新開展臨床試驗...
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新藥臨床試驗研究是新藥開發(fā)研制過程中極其重要的階段，屬于人體生物醫(yī)學(xué)研究范疇。新藥臨床研究者通過試驗,掌握人體對新藥的耐受程度、新藥的藥代動力學(xué)指標以及藥物的安全性、有效性研究數(shù)據(jù),為藥品上市提供臨床相關(guān)依據(jù)。 目前國際上比較通用的藥物臨床試驗分為如下四期，I期臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究主要研究藥物對人的安全問題而非療效問題，評價人體耐受性及藥物動力學(xué)，試驗一般在志愿者身上進行?！ 、蚱诏熜У某醪脚R床研究主要目的是通過對小規(guī)模用藥病人療效和安全性的嚴密觀察，篩選出有效藥物，排除無效或毒性過大藥物。Ⅲ期全面的療效評價主要是把篩選出的有效藥物與當(dāng)前的標準治療方法進行比較，確定藥物療效，有人僅稱這一期試驗為臨床試驗。Ⅳ期銷售后的觀察旨在新藥上市后進行副反應(yīng)及長期病死率和死亡率研究。2006年，F(xiàn)DA發(fā)布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期臨床試驗概念，用于探索新藥在人體的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究，為I期臨床提供指導(dǎo)?！ 期臨床試驗主要目的是觀察隨人體給藥劑量增加而出現(xiàn)副作用的情況，新藥在人體藥代動力學(xué)性質(zhì)以及收集有效性的早期證據(jù)。I期臨床試驗是在前期動物藥理毒理試驗基本成功的基礎(chǔ)上，首次應(yīng)用在人體上，觀察人體對新藥的耐受程度、藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)，探索藥物最大耐受...
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中國目前是一個仿制藥大國，中國本土企業(yè)生產(chǎn)的藥品中約有97%為仿制藥。而在臨床實踐中，不可避免的，國產(chǎn)仿制藥和原研藥在療效等方面存在較大差異。因此，就出現(xiàn)了一致性評價，意在提高仿制藥審評標準，減少低質(zhì)量供給?！ ∫恢滦栽u價就等效原研，有爭議 由于專利藥的制劑工藝都是保密的，仿制藥只能根據(jù)處方組成和給藥途徑來自行進行工藝研究，這會導(dǎo)致仿制藥和原研藥療效和安全性的差異。比如，以某個治療勃起功能障礙的西藥為例，其原研藥和國產(chǎn)仿制藥之間，就存在著一些差異?！ ∷幬锉澜舛?，藥物崩解度就是溶解度，會直接影響藥物被人體吸收的程度。在實驗中，人體胃液正常條件下，國產(chǎn)仿制藥的崩解遠遠慢于原研藥?！ ∷幬锶艹龆?。這是藥物溶出進入人體的過程，這個指標受生產(chǎn)流程的操作、輔料質(zhì)量與含量的差異，壓片過程中的設(shè)計和包衣的影響。國產(chǎn)仿制藥溶出速度比原研藥慢三到四倍?！ ∷幬锘钚猿煞值募兌?。國產(chǎn)仿制藥所含雜質(zhì)較多，這有可能導(dǎo)致藥物的活性以及藥物功能降低，也許會產(chǎn)生副作用和潛在的“毒性”。為了提高質(zhì)量，對雜亂的仿制藥市場進行規(guī)范，一致性評價出現(xiàn)了。而業(yè)界有一種觀點：通過一致性評價，也許仍然無法達到完全和原研藥一致。 對此，北大第一醫(yī)院的張志超教授在輝瑞的“西地那非原研與仿制研討會”上提出：“就像生活中有人住五星級酒店，有人住三星級酒店，有人住快捷酒店一樣，仿制藥也有高仿，中仿和低仿。” 但在評價的相關(guān)指標中，就...
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2018
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隨著仿制藥一致性評價進入常態(tài)化和制度化，國內(nèi)藥企的積極性將進一步釋放。這對于仿制藥的研發(fā)和生產(chǎn)，以及讓患者用上價廉質(zhì)優(yōu)的藥品，將起到積極作用?！ 〗眨瑖宜幤繁O(jiān)督管理局發(fā)布公告，宣布11家藥企的16個品種通過了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價，這也是第五批通過一致性評價的名單?！ ≈档靡惶岬氖?，公告顯示，這將是國家藥監(jiān)局最后一次分批次公告通過一致性評價品種。為進一步提高工作效率，此后通過仿制藥一致性評價的品種，將及時收載入《中國上市藥品目錄集》，供行業(yè)、公眾和相關(guān)部門實時查閱，不再分批公告?！ ∮袠I(yè)內(nèi)人士指出，隨著仿制藥一致性評價進入常態(tài)化和制度化，國內(nèi)藥企的積極性將進一步釋放。這對于仿制藥的研發(fā)和生產(chǎn)，以及讓患者用上價廉質(zhì)優(yōu)的藥品，將起到積極作用?！ ?、改變“大而不強” 實現(xiàn)“病有所醫(yī)” 此前，已有41個品種通過仿制藥一致性評價，加上此次的16種，自2017年年底以來，共有57個品種的藥品通過一致性評價。 由于原研藥研發(fā)周期長、投入大、價格高，因此經(jīng)濟有效、更加可及的仿制藥在國際上廣受鼓勵。仿制藥與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用，具有降低醫(yī)療支出、提高藥品可及性等重要經(jīng)濟和社會效益，也是實現(xiàn)“病有所醫(yī)”的重要保障?！ 〔贿^，雖然中國仿制藥企業(yè)眾多，但“大而不強”一直是仿制藥行業(yè)的寫照。由于藥品質(zhì)量差異大，我國高質(zhì)量藥品市場主要被高價的國外原研藥占領(lǐng)，高質(zhì)、廉...
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