0期臨床試驗(yàn)怎樣產(chǎn)生的？
2004年3月FDA發(fā)布的一篇題為“新藥研發(fā)關(guān)鍵路徑的挑戰(zhàn)與機(jī)遇”的報告。在該報告中，F(xiàn)DA對1993-2003年期間批準(zhǔn)創(chuàng)新藥的情況以及企業(yè)用于創(chuàng)新藥研發(fā)的時間和資金投入進(jìn)行了統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示，企業(yè)投入的時間和資金越來越多，而批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥數(shù)量越來越少。這一現(xiàn)象使得FDA對創(chuàng)新藥研發(fā)的思路提出觀點(diǎn)，希望通過使用更多更有效的研究方法，提高創(chuàng)新藥研發(fā)的成功率。
上述這些情況，推動了FDA提出了“探索性研究用新藥（exploratoryinvestigational new drug，eIND）”的概念，并于2006年發(fā)布了“eIND研究指南（exploratoryIND studies）”，以eIND進(jìn)行的臨床試驗(yàn)又稱“0期臨床試驗(yàn)”。
什么是0期臨床試驗(yàn)？
0期臨床試驗(yàn)是研制者使用微劑量在少量健康受試者或者病人（通常6-15人）進(jìn)行的單劑量或不超過7d的多劑量給藥的研究。所謂微劑量，是指低于通過臨床前毒理學(xué)研究獲得的動物安全性數(shù)據(jù)而推導(dǎo)出的擬用于人體可能產(chǎn)生臨床藥理學(xué)作用劑量的1/100，同時，最大劑量不超過100ug的劑量（蛋白類受試物最大劑量不超過30nmol）。
0期臨床試驗(yàn)的主要目的
通過對結(jié)構(gòu)相似的一組不超過5個化合物或劑型進(jìn)行“微劑量”研究，同時獲得包含蛋白結(jié)合率、酶抑制率等的人體藥動學(xué)數(shù)據(jù)(PK)、包含與靶點(diǎn)的結(jié)合情況相關(guān)的藥效動力學(xué)數(shù)據(jù)(PD)以及采用各種影像學(xué)研究手段獲得人體組織分布情況，便于早期從一組候選化合物中確定最有研發(fā)價值的一個先導(dǎo)化合物進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)及后續(xù)的研發(fā)。
當(dāng)然，也不是所有類型的候選化合物都適合0期試驗(yàn)，目前通常只推薦在腫瘤、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重威脅生命的疾病領(lǐng)域藥物研發(fā)中使用。
支持0期研究的非臨床安全性研究資料有哪些？
關(guān)于支持0期研究的非臨床安全性研究資料要求，在FDA相關(guān)文件中并沒有十分清楚的闡述。
歐盟曾于2004年發(fā)布了“關(guān)于支持單劑微劑量臨床試驗(yàn)的非臨床安全性研究的觀點(diǎn)”，對需要提供的非臨床安全性研究支持?jǐn)?shù)據(jù)提出了一些考慮。
2010年1月FDA公布了ICH:M3(R2)指導(dǎo)原則，其中對采用0期試驗(yàn)的非臨床安全性數(shù)據(jù)要求提出了更為具體的建議——對于最多5次給藥、總劑量不超過100 μg的試驗(yàn), 可由在1種種屬上（通常是嚙齒類）進(jìn)行的、采用臨床給藥途徑的擴(kuò)大的單劑量毒性試驗(yàn)，以及合適的藥理學(xué)特征描述來支持；對于最多5次給藥、最高給藥量為100 μg/次的試驗(yàn), 可由在1種種屬上（通常是嚙齒類）進(jìn)行的、采用臨床給藥途徑的7d毒性試驗(yàn)、以及該未標(biāo)記化合物的遺傳毒性評估與合適的藥理學(xué)特征描述來支持。
上述非臨床研究的結(jié)果，也是0期臨床試驗(yàn)起始劑量和最大劑量設(shè)計的依據(jù)。
0期臨床研究的優(yōu)勢是什么？
較I期臨床試驗(yàn)需要較少的臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)；
通常情況下，采用I～I(xiàn)II期傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)研發(fā)模式需進(jìn)行9～18個月的非臨床研究，而采用0期探索性創(chuàng)新藥研發(fā)模式僅需進(jìn)行3～6個月的非臨床研究。
較I期臨床試驗(yàn)風(fēng)險較小；
與傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)相比，由于其開展研究的劑量很低，受試者數(shù)量少，給藥時間短，因此可能帶來的風(fēng)險較常規(guī)的I期臨床試驗(yàn)更小。
可更早獲得候選化合物對靶點(diǎn)的活性，利于更早地進(jìn)行研發(fā)決策；
盡早剔除無開發(fā)前景的化合物以節(jié)約寶貴的資源，節(jié)省升本、時間和資源。
0期臨床試驗(yàn)尚存在哪些爭議？
倫理問題
0期臨床試驗(yàn)的目的并不是考察受試物的療效，受試者一般難以從試驗(yàn)中獲得治療利益，同時試驗(yàn)是在較少的毒理學(xué)研究基礎(chǔ)上開展的，試驗(yàn)中可能會給受試者帶來一定的傷害
PK線性關(guān)系
0期臨床試驗(yàn)的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于治療劑量，那么它能否準(zhǔn)確預(yù)測治療劑量下的PK的參數(shù)，即微劑量和治療劑量范圍內(nèi)的藥物代謝是否能保持線性關(guān)系，這也是當(dāng)前關(guān)于微劑量研究爭論的主要問題。
受試者人數(shù)少，誤差大
由于0期臨床試驗(yàn)受試者人數(shù)很少，沿用傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)評價方法，其評價結(jié)果是否能準(zhǔn)確判斷候選品的優(yōu)勢，判斷誤差有多大，組內(nèi)組間變異性有多大？假陰性結(jié)果可能導(dǎo)致候選化合物的終止。
雖然0期臨床試驗(yàn)解決的首要問題是改善開發(fā)成功率、節(jié)約成本，為新藥開發(fā)提供了一種新的方向，但目前我國新藥研發(fā)水平與國外相比仍存在很大差距，且國內(nèi)尚無0期臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，缺乏合理的研究設(shè)計和專業(yè)的研究人員，缺乏具備高靈敏度和精確性的研究設(shè)備和相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的研究人員，等等。胡蓓教授在“中國新藥走向世界的征程”創(chuàng)新藥高峰論壇上也曾提出她的觀點(diǎn)：“0期臨床試驗(yàn)在我國尚不存在’土壤’”。
0期臨床試驗(yàn)風(fēng)險較小
0期臨床試驗(yàn)是指活性化合物在完成臨床前試驗(yàn)后，但還未正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前，允許研制者使用微劑量(一般不大于100微克，或小于1%的標(biāo)準(zhǔn)劑量) 在少量人群(6人左右，健康志愿者或者病人)進(jìn)行藥物試驗(yàn)以收集必要的有關(guān)藥物安全及藥代動力學(xué)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。它的優(yōu)勢在于能夠花費(fèi)相對較少的資金，獲取藥物的相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。如果藥物在0期臨床試驗(yàn)出現(xiàn)安全問題，可以及時調(diào)整臨床1期試驗(yàn)，甚至放棄臨床1期試驗(yàn)，從而減少不必要的浪費(fèi)。
從另一方面講，有了0期臨床試驗(yàn)的藥代動力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)，可以更加科學(xué)地制定臨床1期試驗(yàn)的方案，從而加快藥物后期的臨床試驗(yàn)，進(jìn)而加快藥物上市。在風(fēng)險控制方面，0期臨床試驗(yàn)研究由于劑量很低、受試者數(shù)量少、給藥時間短，因此可能帶來的臨床試驗(yàn)風(fēng)險也較小。
但并不是所有的藥物都適合。進(jìn)行0期臨床試驗(yàn)的前提是首先必須明白藥物的具體作用機(jī)制，不然很可能會在0期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上得出錯誤的結(jié)論；其次為了評價藥物的靶向作用，必須事先建立如正電子放射斷層造影術(shù)等藥物的微量檢測方法，以及合適的處理過程，另外生物標(biāo)記物也應(yīng)該事先確立；再者就是化合物的治療指數(shù)應(yīng)該高，如抗癌藥物，以便在較短的治療過程中充分顯示療效。
0期試驗(yàn)同時應(yīng)有必要的治療
在進(jìn)行0期臨床試驗(yàn)時，必須要考慮微劑量藥物所帶來的后果，因?yàn)橛邢薜乃幬锉┞读浚瑤缀鯖]有什么治療作用。這一點(diǎn)可能會影響患者的參與興趣，進(jìn)而阻礙患者的招募進(jìn)程。因此，首先必須讓所招募的患者明白0期臨床的性質(zhì)和意義，在0期治療的同時，也需要開展其他的輔助治療，以免耽誤病人的治療。另外，0期試驗(yàn)的調(diào)研者也有義務(wù)在臨床試驗(yàn)結(jié)束之后提供必要的治療。
雅培公司在2007年首先進(jìn)行了抗腫瘤藥ABT-888的0期臨床試驗(yàn)。ABT-888是一種多聚ADP-核糖抑制劑。雅培進(jìn)行0期臨床的目的是尋找服藥患者體內(nèi)生物標(biāo)記變化。在0期臨床試驗(yàn)中，他們確立了抗癌藥物ABT-888的有用生物化學(xué)和藥代動力學(xué)特性。并且通過試驗(yàn)結(jié)果，雅培公司避免了在后期的臨床試驗(yàn)中的單一療法，而選擇了組合療法，從而加速了ABT-888的開發(fā)。目前該化合物已經(jīng)進(jìn)入到了臨床3期的試驗(yàn)研究。
0期臨床研究離我們并不遠(yuǎn)
從目前來看，進(jìn)行0期臨床試驗(yàn)的廠家還不算多。一方面可能是一些廠家對于0期臨床試驗(yàn)還持觀望態(tài)度，大型制藥公司基本都有一套比較成熟的臨床研發(fā)系統(tǒng)，0期臨床的引入并不能和他們的臨床研究系統(tǒng)和理念立即磨合，這需要藥政部門和制藥企業(yè)不斷地探討和相互適應(yīng)。另一方面，0期臨床試驗(yàn)本身也存在一些不足之處，微劑量并不能真實(shí)反映藥理學(xué)劑量所產(chǎn)生的藥效。現(xiàn)在進(jìn)行0期臨床實(shí)驗(yàn)的目的是加快藥物的整體開發(fā)效率，但在沒有經(jīng)驗(yàn)時，藥廠可能會認(rèn)為這反而會延緩藥物進(jìn)入后期的臨床試驗(yàn)研究階段。
FDA的0期臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則對于我們來說或許是一個很好的借鑒。我國目前沒有關(guān)于0期臨床試驗(yàn)相應(yīng)的規(guī)范和法規(guī)，而且臨床試驗(yàn)的整體水平相比歐美等國還有很多不規(guī)范和待完善的地方。在“十二五”期間，要提高我國的新藥創(chuàng)新能力，我國的創(chuàng)新藥物格局也會發(fā)生一系列的轉(zhuǎn)變，前提是相關(guān)配套的軟硬件都達(dá)到要求，相關(guān)法律法規(guī)都與國際接軌。
0期臨床試驗(yàn)僅僅是臨床試驗(yàn)的一種研究方法，但它體現(xiàn)了一種研究理念?，F(xiàn)在我國的創(chuàng)新藥物還不多，隨著國家對創(chuàng)新投入的增加，我國企業(yè)接觸到正規(guī)藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)會也會增多。因此，我們應(yīng)了解并掌握國際上先進(jìn)藥品研發(fā)手段，從較高的起點(diǎn)上追趕制藥業(yè)的前沿。
綜上，對于創(chuàng)新藥研發(fā)，采用“微劑量”的0期臨床試驗(yàn)只是研發(fā)方法中的一種，從實(shí)施的效率而言，并不完美，還需要通過時間和實(shí)踐的檢驗(yàn)。
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