制劑處方和工藝變更一直在變更申請中占有較大的比重，近年來隨著相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的頒布和新技術(shù)的發(fā)展，針對制劑處方和工藝變更的研究整體水平已經(jīng)有了較大的提高，但依然存在一些問題。我們對制劑處方工藝變更研究存在的主要問題及建議進(jìn)行了梳理，供大家參考。一、制劑處方工藝變更研究的基本思路首先應(yīng)對立題合理性進(jìn)行分析，包括產(chǎn)品本品的安全性和有效性，以及變更內(nèi)容的合理性。在立題合理的前提下，可以參考國內(nèi)外變更研究的指導(dǎo)原則，全面評估變更程度并進(jìn)行相應(yīng)的風(fēng)險分析，以便理清整體的研究思路。通常，針對制劑處方工藝變更，應(yīng)結(jié)合變更的內(nèi)容和制劑的特點開展處方工藝的篩選優(yōu)化工作;應(yīng)對變更后的樣品進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，各質(zhì)量控制項目如有關(guān)物質(zhì)、溶出度等研究均需符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求;應(yīng)對變更后的樣品進(jìn)行全面的穩(wěn)定性研究。處方工藝的變更不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì)量控制水平和穩(wěn)定性的降低。二、常見問題與建議問題1：注射液變更滅菌工藝的補(bǔ)充申請的常見問題：①直接給出變更后的滅菌工藝，未提供滅菌工藝篩選研究資料；②未進(jìn)行滅菌工藝驗證；③未對研究中采用的各種檢測方法尤其是有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行驗證，不能確保所采用的檢測方法的可行性。建議：應(yīng)通過篩選研究確定合理的滅菌工藝，篩選研究中關(guān)注考察指標(biāo)設(shè)置的合理性，一般應(yīng)包括性狀、溶液顏色和澄清度、PH、有關(guān)物質(zhì)、含量等指標(biāo)。研究中所采用的各項檢測方法，尤其是有關(guān)物質(zhì)檢查方法，應(yīng)進(jìn)行充分的...
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2020
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對藥物制劑可能造成的影響除了外部因素之外還具有處方層面上的一些因素，因此，為了讓藥物制劑的穩(wěn)定性能夠進(jìn)一步得到提升，需要采取有效性較強(qiáng)的措施，對藥物的生產(chǎn)工藝進(jìn)行改善，這樣生產(chǎn)出來的延伸物質(zhì)穩(wěn)定性會特別強(qiáng)。一、影響藥物制劑穩(wěn)定性因素1、PH值產(chǎn)生的影響H+和OH-在催化的作用下會發(fā)生一系列的反應(yīng)，反應(yīng)速度在某些層面之上和PH值之間會產(chǎn)生密切的關(guān)系，發(fā)生反應(yīng)時很容易起到一定的催化作用。但是，當(dāng)PH值較高的時候，一般都是OH-發(fā)揮催化作用。當(dāng)PH值處于中間時， 降解反應(yīng)的速度與PH值之間不會存在任何形式上的關(guān)聯(lián)，兩種離子之間互相也會起到一定的催化作用。除過上面的水解反應(yīng)之外，藥物在發(fā)生氧化反應(yīng)的過程中會和溶液的PH值之間呈現(xiàn)良好的關(guān)系。2、溶媒的影響溶媒具有一定的極性和介電常數(shù)，這些都能夠在一定 的層面上因為藥物的降解從而發(fā)生一系列的反應(yīng)，對于藥 物的水解來說發(fā)生的反應(yīng)會更大。溶媒的極性如果過強(qiáng)的 狀態(tài)下，如果水解產(chǎn)物的極性和原來的藥物相比非常強(qiáng)， 這樣進(jìn)行藥物水解時溶媒就能夠起到一定的促進(jìn)作用。相反，進(jìn)行水解反應(yīng)的過程中，一定程度上存在一定的阻礙。3、離子強(qiáng)度和藥物制劑穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響對制劑進(jìn)行處方的過程中，為了對等滲進(jìn)行調(diào)節(jié)，對PH值進(jìn)行調(diào)節(jié)，這都需要在藥物制劑的處方中加入一定含量的電解質(zhì)，這樣在一定條件下就會對藥物溶液中存在的離子強(qiáng)度造成相應(yīng)的影響，如果藥物帶有正電荷或者負(fù)電荷受...
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2020
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原料藥的制備是藥物研發(fā)的起始階段，是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，主要為質(zhì)量研究提供詳細(xì)信息、提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝以及為藥物研發(fā)的過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥。那么在這個過程有哪些問題需要關(guān)注的呢？接下來桐輝藥業(yè)小編將為大家介紹一下：第一、合成線路的選擇與設(shè)計要有依據(jù)：申報的注冊資料中要求詳細(xì)說明研究的背景，制備工藝、路線的依據(jù)。如是創(chuàng)制的全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品，應(yīng)說明創(chuàng)制的依據(jù)和原理，如是仿制的藥品，則應(yīng)提供幾種不同的文獻(xiàn)路線，進(jìn)行分析對比，詳述所采用路線的理由，并說明是如何改進(jìn)的和改進(jìn)的依據(jù)。對合成線路的評價是以保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定為目的，特別要強(qiáng)調(diào)工藝路線選擇與設(shè)計的可行性（例如，原料是否易得，合成步驟的長短，收率的高低，反應(yīng)條件是否能工業(yè)化）、可控性（反應(yīng)條件是否溫和、易控）、穩(wěn)定性（中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定）、先進(jìn)性（所采用線路與文獻(xiàn)路線比較的先進(jìn)性）以及合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價格和毒性等）。第二、起始原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn)：在新出臺的“化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則”中也指明，原料：包括反應(yīng)的起始原料、溶劑、催化劑等。并強(qiáng)調(diào)對特殊專用中間體應(yīng)提供合法來源證明及相關(guān)的工藝路線和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)所用原料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進(jìn)。在原料藥制備工藝的過程中，起始原料、反應(yīng)試劑和溶劑的質(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)品的質(zhì)量以及工藝路線的穩(wěn)定。不同規(guī)格...
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2020
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08
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無論新藥還是仿制藥開發(fā)，雜質(zhì)作為一個重要質(zhì)量屬性，隨著仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作的開展和推進(jìn)，雜質(zhì)研究已成為CFDA藥品評審中要求和技術(shù)門檻的主要指標(biāo)。國內(nèi)外各中心機(jī)構(gòu)發(fā)表了大量的相關(guān)指導(dǎo)原則、指南等。但由于各類問題，到目前為止，雜質(zhì)研究與控制依然是我國新藥和仿制藥研發(fā)中缺陷較為集中的環(huán)節(jié)，甚至成為注冊申請被拒絕的主要原因。另一個方面，由于專業(yè)的認(rèn)知局限和偏頗，國內(nèi)制藥廠對研發(fā)概念的理解不足，目前業(yè)內(nèi)在進(jìn)行仿制藥研發(fā)、藥物質(zhì)量評價、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高及修訂時，有時過于強(qiáng)調(diào)研究雜質(zhì)，浪費大量的人力、物力、財力和時間，有時研究不足，導(dǎo)致大量的紕漏和缺陷，帶來嚴(yán)重的后果。很多藥企尚未配備完善的設(shè)備和人員，或者不想花太多人力物力研究雜質(zhì)，最好的方法是尋找專業(yè)做雜質(zhì)研發(fā)生產(chǎn)的供應(yīng)商。由于雜質(zhì)對照品行業(yè)比較小，很多藥企都直接找自己熟悉的原料藥、制劑供應(yīng)商間接購買。這些中間提供商亦是向真正的雜質(zhì)生產(chǎn)商調(diào)貨，從中謀取差價利潤，而且這個差價空間還不小。從價格上倆說，誰不喜歡更優(yōu)惠的“廠家價格”或“總代理價錢”呢。桐暉藥業(yè)深耕雜質(zhì)對照品行業(yè)多年，是一家符合現(xiàn)代化管理要求的GSP（CRO）公司，在進(jìn)口原料藥細(xì)分領(lǐng)域是為業(yè)界翹楚。桐暉藥業(yè)的重點業(yè)務(wù)涵蓋了從制劑學(xué)術(shù)推廣及銷售，到制劑、原料藥、化工中間體銷售及代理。擁有以上產(chǎn)品的自營進(jìn)出口權(quán)，目前代理國外進(jìn)口原料30多個，代理制劑30個，正在申報的進(jìn)口藥品注冊...
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2020
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07
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藥品的質(zhì)量控制非常重要，這關(guān)系到生命安全，檢測結(jié)果是藥品質(zhì)量的重要依據(jù)，其中需要參考儀器分析，這會根據(jù)物理化學(xué)性質(zhì)測定相關(guān)數(shù)據(jù)。對于醫(yī)藥研發(fā)的分析平臺而言，分析儀器的使用是保證數(shù)據(jù)結(jié)果準(zhǔn)確性和可靠性的基礎(chǔ)和關(guān)鍵，儀器分析和化學(xué)分析構(gòu)成分析化學(xué)的兩部分，是鑒定物質(zhì)的化學(xué)組成，測量各組成的含量以及表征物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的一門科學(xué)。 分析化學(xué)儀器設(shè)備指的是用于分析物質(zhì)成分、化學(xué)結(jié)構(gòu)及部分物理特性的儀器，包括電化學(xué)式分析儀器、光學(xué)式分析儀器、熱學(xué)式分析儀器、質(zhì)譜儀器、波譜儀器、色譜儀器、能譜和射線分析儀器、物性分析儀器以及其他分析儀器及其輔助裝置。實驗室分析儀器的確認(rèn)是決定實驗室分析方法驗證、系統(tǒng)適用性試驗和質(zhì)量控制檢驗的基礎(chǔ)，分析儀器確認(rèn)通過收集記錄為證據(jù)，證明儀器能夠按預(yù)定目標(biāo)正常運行，并且經(jīng)過恰當(dāng)?shù)木S護(hù)和校準(zhǔn)，如果儀器沒有經(jīng)過很好的確認(rèn)，則可能后續(xù)的工作不能得到一個良好的結(jié)果。 儀器分析方法的優(yōu)點：靈敏度高，操作簡便、分析速度快、自動化程度高，所需試樣少，應(yīng)用廣泛，能獲取物質(zhì)結(jié)構(gòu)、組分價態(tài)、元素在微區(qū)空間分布等諸多信息。
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2020
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06
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相信醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)大家對于標(biāo)準(zhǔn)品、對照品都很熟悉了，但是有的資料會混淆兩者，其實這是兩種概念的，那么接下來將為大家介紹一下對照品和標(biāo)準(zhǔn)品：首先，對照品是鑒別、檢查以及含量測定、修正檢定儀器性能的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。標(biāo)準(zhǔn)品是用于生物測定、抗生素或者生物類藥品進(jìn)行含量測定、檢測的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。生物制品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)分為二類：國家生物標(biāo)準(zhǔn)品系指用國際標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定的，或我國自行研制的(尚無國際生物標(biāo)準(zhǔn)品者)用于定量測定某一制品效價或毒性的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，其生物活性以國際單位(IU)或以單位(U)表示。國家生物參考品系指用國際參考品標(biāo)定的，或我國自行研制的(尚無國際參考品者)用于微生物(或其產(chǎn)物)的定性鑒定或疾病診斷的生物試劑、生物材料或特異性抗血清或指用于定量檢測某些制品的生物效價的參考物質(zhì)，如用于麻疹活疫苗滴度或類毒素絮狀單位測定的參考品，其效價以特定活性單位表示，不以(IU)表示。兩者是否可以混用：因為這測量的方向不一樣，故進(jìn)行區(qū)分測定，但在實際中，對照品和標(biāo)準(zhǔn)品混用也是藥物檢驗中常有的，因為同一批對照品不同標(biāo)定方法的含量有很好的相關(guān)性，也并不完全相同，有時差別會很大。以下這幾種情況可以混用的：情況一：在日?？蒲兄袔缀跽也坏较鄳?yīng)的對照品，故而科研人員會選擇標(biāo)準(zhǔn)品替代對照品，長此以往自然而然就混淆了對照品和標(biāo)準(zhǔn)品。情況二：衛(wèi)生部所提供不夠詳盡的對照品說明書，尤其是在關(guān)鍵部分并沒有提出對對照品質(zhì)量要求以及標(biāo)定方法的介紹，...
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2020
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![雜質(zhì)對照品的定義和標(biāo)準(zhǔn)品要求]( "雜質(zhì)對照品的定義和標(biāo)準(zhǔn)品要求")
對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實施的實物對照。它是通報量值的重要載體，是查驗藥品質(zhì)量的專用量具，是測定藥品質(zhì)量的基準(zhǔn)、確定藥品真?zhèn)蝺?yōu)劣的物質(zhì)對照，是查驗儀器和方法校準(zhǔn)的物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。就國家藥品標(biāo)準(zhǔn)而言，是國家公布的一種藥品計量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)必需具有原料均勻、性能穩(wěn)定、測量值準(zhǔn)確的條件，才能起到統(tǒng)一測量值的作用。在藥物研發(fā)中，對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）涉及到量值溯源、產(chǎn)品定性、雜質(zhì)控制等重要環(huán)節(jié)，其制備和校準(zhǔn)與藥物質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究乃至藥理毒理學(xué)研究中劑量的確定等臨床前基礎(chǔ)研究間存在密切關(guān)系。因此，藥品對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的制備和校準(zhǔn)是藥物技術(shù)審評評價的重要組成部分。一般來說，在藥物研發(fā)中使用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可以參考以下原則：一、所有標(biāo)對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）均由中檢院所出具。假如使用方法相同，則應(yīng)使用中檢院提供的現(xiàn)行批號對照品（標(biāo)準(zhǔn)品），并提供其標(biāo)簽和說明，批號不得使用其他來源的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；使用方法不同于手冊中的使用方法，例如，定性參考用于定量，效價測定標(biāo)準(zhǔn)用于物理和化學(xué)測定，紫外法或容量法用于色譜測定等，應(yīng)使用適當(dāng)且經(jīng)驗證的方法進(jìn)行重新校準(zhǔn)，并提供校準(zhǔn)方法和數(shù)據(jù)；色譜含量為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)作紫外法或容量法測定，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)作定性定量測按時，可直接使用，不需重新校準(zhǔn)。二、當(dāng)中檢院沒有對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）時，下列標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可用于標(biāo)準(zhǔn)制訂和其他前期基礎(chǔ)研究工作：1、外國藥品監(jiān)視管理局或藥典委員會發(fā)表的對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）或外國...
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2020
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純化藥物的方法的選擇取決于要獲得的活性成分的價值和性質(zhì)。水溶性化合物的選擇性結(jié)晶是一種簡單、低成本的方法，但是在早期相對純度要求較高。脂溶性化合物比較復(fù)雜。比較常見的方法是溶劑萃取，然后蒸餾，然后根據(jù)純度來確定是否需要色譜法。如果多糖的純度不高，乙醇沉淀效果相對較好，要想找到高純度的多糖，可以考慮膜過濾。通用生物發(fā)酵液的一般方法是：樹脂富集(是否需要根據(jù)化合物的含量)離子色譜結(jié)晶再結(jié)晶；有些化合物可考慮硅膠洗脫、GPC溶劑蒸發(fā)結(jié)晶；中藥研究中有多種化合物考慮超臨界萃取；高價值的蛋白質(zhì)可能需要被抗原抗體吸附，然后純化。廣州市桐暉藥業(yè)有限公司是一家符合現(xiàn)代化管理要求的GSP（CRO）公司，在進(jìn)口原料藥細(xì)分領(lǐng)域是為業(yè)界翹楚，在近20年的發(fā)展歷程中，公司始終秉持“創(chuàng)新、專業(yè)、誠信、自律”的經(jīng)營理念，擁有專業(yè)的市場營銷隊伍，經(jīng)過多年的市場拓展，已建立起覆蓋全中國的營銷網(wǎng)絡(luò)。
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2020
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阿莫西林膠囊、草酸艾司西酞普蘭片、恩替卡韋分散片、恩替卡韋膠囊等4個的藥品經(jīng)過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到3家，暫停以上藥品中未通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價生產(chǎn)企業(yè)的該藥品在某些地區(qū)中的藥品集中采購平臺交易資格。市場的臨時調(diào)整阿莫西林可是屬于一種明星藥物。并且，隨著一致性評價的持續(xù)推進(jìn)，這一藥物市場有望加速調(diào)整。根據(jù)之前發(fā)布的公告介紹，現(xiàn)在在國內(nèi)共有二百四十一個阿莫西林膠囊國產(chǎn)批文和五個阿莫西林膠囊進(jìn)口批文，在銷售額比較靠前的生產(chǎn)廠家有很多公司。某公司生產(chǎn)的阿莫西林膠囊通過仿制藥一致性評價，有利于擴(kuò)大該藥品的市場份額，提升市場競爭力，同時也為這個公司后續(xù)產(chǎn)品開展仿制藥一致性評價工作積累了寶貴的經(jīng)驗。根據(jù)國家藥品評審中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，目前，阿莫西林膠囊0.25g的品規(guī)通過一致性評價的藥企已經(jīng)超過三家了，分別是湖南科倫制藥有限公司、浙江金華康恩貝生物制藥有限公司、珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司和石藥集團(tuán)。洗牌加速因為通過一致性評價的藥品是國家政策支持的重點。根據(jù)國家藥監(jiān)局最新發(fā)布的信息，與一致性評價實現(xiàn)聯(lián)動。如果已經(jīng)通過了一致性評價的藥品優(yōu)先納入目錄，如果沒有通過一致性評價的藥品會被逐步調(diào)出目錄。對已經(jīng)納入國家基本藥物目錄的藥品，不可以再統(tǒng)一設(shè)置評價時限要求。另外，國家藥監(jiān)局還提出了，強(qiáng)化基礎(chǔ)服務(wù)指導(dǎo)，并且要全力推進(jìn)一致性評價工作。其中提出了建立綠色通道，對一致性評價...
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2020
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