近年來，隨著臨床研究的逐步進展，對調(diào)脂治療的認知也在不斷更新。?下面，廣州臨床研究機構(gòu)-桐暉藥業(yè)小編參照國內(nèi)外調(diào)脂藥物研發(fā)指導(dǎo)原則，特別是歐盟藥品管理局（EMA）人用藥品產(chǎn)品委員會（CHMP）新版調(diào)脂藥物研發(fā)指導(dǎo)原則，并結(jié)合目前國內(nèi)外血脂異常臨床治療指南及審評實踐，對調(diào)脂藥物研發(fā)和臨床評價要素進行了探討。

　　一、調(diào)脂治療目標及靶點

　　調(diào)節(jié)血脂的主要目標是預(yù)防和治療與血脂水平相關(guān)的心血管疾病，降低其發(fā)病率和死亡率。在甘油三酯（TG）水平明顯增高（TG ≥ 5.7 mmol/L）情況下，降低升高的TG水平的主要目標是預(yù)防急性胰腺炎。

　　基于現(xiàn)有證據(jù)，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的獨立風險因素，降低LDL-C水平與降低心血管疾病風險關(guān)系明確，LDL-C是調(diào)脂治療的主要靶點。然而，降低升高的TG水平的干預(yù)性試驗，其證據(jù)水平較低，尚無法確證其在降低心血管疾病風險方面的臨床獲益。最后，降低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平作為干預(yù)靶點，尚缺乏證據(jù)支持。

　　二、調(diào)脂藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則探討

　　FDA曾于1990年發(fā)布了《血脂調(diào)節(jié)藥物臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》，后于2010年4月撤回該文件。1993年，我國當時的藥品管理機構(gòu)-衛(wèi)生部藥政司曾編制過相關(guān)調(diào)脂藥研發(fā)指導(dǎo)原則。目前FDA及我國均未發(fā)布新的指導(dǎo)原則。CHMP于2005年發(fā)布了《治療脂代謝紊亂藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，并分別于2013年和2016年更新。下面主要參照CHMP新版調(diào)脂藥物研發(fā)指導(dǎo)原則要點，結(jié)合審評實踐，對相關(guān)臨床要素進行討論。

　　1、受試者選擇——CHMP指導(dǎo)原則有以下建議：

　?、佟τ谝栽u估新藥治療血脂異常為目標的試驗，一般主要在患有原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥且膽固醇水平中度到重度升高的患者中進行。應(yīng)當注意性別、人種和年齡的影響。若藥物擬用于兒童和18歲以下的青少年時，需要進行單獨研究。應(yīng)該包含一定數(shù)量的大于65歲的受試者。

　?、凇τ谝耘R床結(jié)局評價為目標的試驗，應(yīng)根據(jù)心血管的總體風險選擇受試人群。應(yīng)當有足夠數(shù)量動脈粥樣硬化和/或2型糖尿病臨床表現(xiàn)的患者，以便分組統(tǒng)計分析。這些研究可能包含膽固醇水平處于臨界水平甚或正常的患者。

　?、邸∑渌x紊亂類型。如家族性高膽固醇血癥（雜合子突變和純合子突變）的患者，一般應(yīng)當根據(jù)膽固醇水平和臨床遺傳特征，在單獨的臨床試驗中進行研究。這也適用于其他脂代謝紊亂類型，包括家族型血β脂蛋白異常和高乳糜微粒血癥。

　　2、藥物治療——CHMP指導(dǎo)原則建議：

　　①　探索性研究一般應(yīng)該遵循隨機、雙盲、安慰劑對照的原則，且至少研究3種劑量，以便建立劑量-效應(yīng)關(guān)系，探索臨床有效的劑量范圍及最佳劑量。一般采用固定劑量的平行組設(shè)計方法。劑量組的設(shè)置應(yīng)該能顯示不同劑量之間調(diào)脂效應(yīng)的差別。每個劑量水平的治療持續(xù)時間應(yīng)當足夠長，以便其發(fā)揮最大療效，然后通過評估確定是否調(diào)整劑量。特殊患者的劑量調(diào)整方案應(yīng)該清晰闡明。

　?、凇〈_證性試驗中一般選擇標準治療作為陽性對照，或者設(shè)計加載試驗。在同類藥物間進行比較時，應(yīng)注意對照藥的劑量是否合適。劑量的調(diào)整須根據(jù)在目標人群中進行的劑量探索試驗來確定。此外，優(yōu)先選擇已顯示臨床獲益的調(diào)脂藥物進行比較研究。

　　3、研究周期

　　研究周期的設(shè)定應(yīng)取決于治療目標、劑量調(diào)整時間和最佳療效時間。根據(jù)CHMP建議，劑量探索研究周期一般從4周到3個月。確證性試驗的研究周期一般至少3個月（機制明確）或者不短于12個月（機制不明確）。為充分暴露長期安全性效應(yīng)，受試者人群暴露時間至少1年。

　　4、療效評價

　?、佟“l(fā)病率與死亡率

　　針對他汀類調(diào)脂藥物，LDL-C水平是現(xiàn)階段公認的替代終點。針對LDL-C以外血脂參數(shù)研發(fā)的調(diào)脂藥品，一般需要能夠證實在發(fā)病率和死亡率方面存在臨床獲益。一般認為，作用于新靶點的非他汀類調(diào)脂藥物，即使其降低血脂成分為LDL-C，仍然建議在注冊試驗中將心血管事件（CV）作為主要療效終點或者關(guān)鍵次要療效終點，或者至少排除新藥其對死亡率和發(fā)病率產(chǎn)生的不利影響。

　?、凇DL-C治療目標

　　LDL-C濃度降低多少幅度可支持藥品注冊，國內(nèi)、外指導(dǎo)原則的要求尚不一致。FDA的1990版《血脂調(diào)節(jié)藥物臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定，確證性研究的療效評價，一般要求LDL-C 與基線相比至少有15%的降低。但是，在EMA的2005版《治療脂代謝紊亂藥物臨床研究指導(dǎo)原則要點》及其2013年、2016年修訂版中，均未對LDL-C具體降低幅度做出建議。

　　5、安全性評價——CHMP新版指導(dǎo)原則建議：

　　①　為充分暴露對于死亡率和心血管發(fā)病率的長期效應(yīng)，受試者人群暴露時間至少1年，并強調(diào)最好在II期階段，盡早開始收集安全性信息，從人群規(guī)模和研究時間兩方面確保藥物暴露的充分性。

　?、凇≡卺槍μ囟ò衅鞴?，如肝臟、肌肉和腎臟的安全性監(jiān)測進行相關(guān)建議的同時，還新增了單個小節(jié)對心血管安全性進行了討論，特別是對于新機制藥物或者某類心血管安全性未知和存在問題的藥品，應(yīng)該在臨床前和臨床試驗中全面研究和描述其風險特點。

　?、邸〔煌詣e和不同年齡組受試者人群應(yīng)持續(xù)暴露于藥物至少一年，并應(yīng)當代表了真實世界中經(jīng)常給予調(diào)脂治療的臨床疾病，如糖尿病、缺血性心臟病和高血壓。

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