? ? ? ? 雖說原料藥只是一種原材料，并不能直接給予人體，但是作為發(fā)揮功效的活性成分，是不可替代的必選項(xiàng)。在以往那個(gè)缺醫(yī)少藥的年代，只要能夠把原料藥生產(chǎn)出來，離做成制劑也就八九不離十了，原料藥的地位可見一斑。隨著原料藥市場(chǎng)的蓬勃發(fā)展，大多數(shù)原料藥品種都能滿足國(guó)內(nèi)的制劑需求，并不斷擴(kuò)大產(chǎn)能銷往國(guó)外，由此逐漸奠定了中國(guó)原料藥在全球制藥供應(yīng)鏈中的地位。

? ? ? ?1、國(guó)內(nèi)原料藥市場(chǎng)的三宗罪

? ? ? ?中國(guó)仿制藥市場(chǎng)的發(fā)展也得益于原料藥市場(chǎng)的充分競(jìng)爭(zhēng)。有多家原料藥生產(chǎn)商可供選擇對(duì)于制劑廠家來說是一個(gè)喜聞樂見的現(xiàn)象。然而，時(shí)過境遷，制劑工廠漸漸發(fā)現(xiàn)在中國(guó)這個(gè)全球最大的原料藥生產(chǎn)國(guó)，采購(gòu)原料藥開始變得步履艱難了。特別是在過去三五年，各種負(fù)面消息開始充斥著國(guó)內(nèi)的原料藥市場(chǎng)。

首先是供應(yīng)問題，主要表現(xiàn)為關(guān)廠、停產(chǎn)、脫銷、缺貨。近年來，國(guó)家對(duì)于環(huán)保和安全工作越來越重視，處罰力度也在不斷加大。對(duì)于容易產(chǎn)生“三廢”和易燃易爆的生產(chǎn)作業(yè)，監(jiān)管力度不斷加強(qiáng)，企業(yè)面臨關(guān)停并轉(zhuǎn)或者升級(jí)改造，這就直接造成停產(chǎn)整改，以及后續(xù)生產(chǎn)成本上升并轉(zhuǎn)嫁給客戶。

? ? ? ? 其次是價(jià)格大幅上漲。除了剛剛提到的因環(huán)保和安全問題造成生產(chǎn)成本提高而轉(zhuǎn)嫁過來的原因，更令人深惡痛絕的現(xiàn)象是壟斷行為引發(fā)的惡意猛漲。壟斷也分幾種情況：一是競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手因各種原因陸續(xù)停產(chǎn)，造成市場(chǎng)上僅剩少數(shù)幾家，甚至只有一家供應(yīng)，從而形成自然壟斷；二是市場(chǎng)上能夠正常生產(chǎn)的幾家工廠達(dá)成書面或口頭協(xié)議，在價(jià)格、利潤(rùn)、數(shù)量、區(qū)域等方面達(dá)成一致；三是由一家經(jīng)銷商或經(jīng)銷聯(lián)盟從所有工廠手上買斷經(jīng)銷權(quán)，從而獲得某品種銷售的絕對(duì)話語(yǔ)權(quán)。

? ? ? ? 近年來，馬來酸氯苯那敏、冰醋酸、利多卡因、葡萄糖酸鈣、地高辛、苯酚、尿素、樟腦、葡甲胺等多種原料藥均在短期內(nèi)出現(xiàn)了不同幅度上漲，且漲幅從幾倍到幾十倍不等。這些原料藥的制劑產(chǎn)品都屬于經(jīng)典老藥，薄利多銷，在醫(yī)生處方和老百姓日常用藥都形成慣例。原料藥價(jià)格大幅上漲，嚴(yán)重?cái)D壓制劑工廠利潤(rùn)甚至虧本，一旦制劑工廠順勢(shì)提高成品價(jià)格，就造成廠家和患者之間巨大矛盾。因此，不少制劑工廠干脆選擇放棄生產(chǎn)，老百姓抱怨市面上買不到常用藥的新聞?lì)l頻見諸媒體，各地醫(yī)保中標(biāo)藥企因成本原因放棄供應(yīng)的消息也不絕于耳。

? ? ? ? 還有一點(diǎn)就是質(zhì)量問題。隨著仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的推進(jìn)，以及新申報(bào)仿制藥審評(píng)審批尺度趨嚴(yán)，原料藥質(zhì)量控制需要對(duì)比各國(guó)藥典最嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)。再加上仿制藥在溶出和雜質(zhì)等方面的要求，也就對(duì)原料藥的粒徑和雜質(zhì)提出更高要求，尤其是基因毒性雜質(zhì)引起特別關(guān)注。以往原料藥廠家變更起始物料來源或工藝路線都不會(huì)通知制劑廠家，制劑廠家也不會(huì)對(duì)原料藥廠家提出這樣的特別要求。大家都知道原料藥生產(chǎn)工藝的變更會(huì)對(duì)制劑質(zhì)量產(chǎn)生直接影響，特別是雜質(zhì)譜變化。如果原料藥生產(chǎn)工藝變更信息不能及時(shí)通知到制劑廠家，由此造成的影響會(huì)使制劑廠家十分被動(dòng)。因此，原料藥廠家的誠(chéng)信和配合十分重要。

? ? ? ? 看到這里是不是覺得原料藥外購(gòu)真是讓人憂心忡忡，如果自己能生產(chǎn)原料藥就好了。

? ? ? ? 的確如此。如果從一個(gè)月前公布的“4+7”帶量采購(gòu)中標(biāo)名單來看，原料藥自產(chǎn)的制劑才能勝出。一共25個(gè)品種，其中原料藥能夠自產(chǎn)（由本廠、子公司、集團(tuán)內(nèi)或關(guān)聯(lián)公司生產(chǎn)）的品種高達(dá)20個(gè)，只有5個(gè)品種的原料藥是外購(gòu)的。原料藥加制劑聯(lián)動(dòng)確保成本精細(xì)控制，在此次帶量采購(gòu)中的優(yōu)勢(shì)明顯體現(xiàn)，此舉大幅降低了供應(yīng)、價(jià)格和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，自然更勝一籌。

? ? ? ? 而對(duì)于原料藥外購(gòu)的品種來說，即便幸運(yùn)中標(biāo)，后期供應(yīng)能將使企業(yè)如履薄冰。近期有媒體報(bào)導(dǎo)了京新藥業(yè)的尷尬境遇。原本經(jīng)仔細(xì)測(cè)算，苯磺酸氨氯地平片以中標(biāo)價(jià)供貨略有賺頭。但突然遭受當(dāng)頭一棒，原料藥供貨價(jià)猛然上漲70%。京新藥業(yè)必須依照中標(biāo)價(jià)保證制劑供應(yīng)，眼下這局面只好打碎牙齒往肚子里咽。還能留下多少利潤(rùn)，相信大家都心照不宣?？梢哉f制劑廠家忙碌一年，擔(dān)著風(fēng)險(xiǎn)，到頭來卻是替原料藥供貨商打工了。由于目前苯磺酸氨氯地平有效批文除了原研輝瑞，還有來自國(guó)內(nèi)、印度和西班牙，至于京新藥業(yè)到底指的是哪一家供貨商，尚未可知。這一事件對(duì)于廣大原料藥外購(gòu)的制劑廠家來說是一個(gè)非常及時(shí)的警示，作為應(yīng)對(duì)措施，必須及早做好增加供應(yīng)商的各項(xiàng)工作。無(wú)論是有注冊(cè)批文的原料藥，還是需要關(guān)聯(lián)審評(píng)的原料藥，制劑廠家的工作量大體類似，只是選擇后者的風(fēng)險(xiǎn)增高且還需要等待藥監(jiān)部門對(duì)原料藥本身的審評(píng)審批工作。不過，這也是確保產(chǎn)能正常供應(yīng)的一個(gè)必要工作。

? ? ? ? 想要破除原料藥賣方市場(chǎng)地位，必須要引入更多原料藥生產(chǎn)廠家參與進(jìn)來，打破現(xiàn)有市場(chǎng)秩序，重新洗牌。就目前情況來看，國(guó)內(nèi)廠家忙于環(huán)保和安全措施整改，而從經(jīng)濟(jì)利益角度考慮，對(duì)于后來者進(jìn)入經(jīng)典老藥原料藥市場(chǎng)，難以與牢牢占據(jù)主導(dǎo)地位的江湖前輩相抗衡，短時(shí)間內(nèi)成本很難做到有競(jìng)爭(zhēng)力。因此，原料藥廠家更愿意為創(chuàng)新藥做CMO，或者開發(fā)即將專利到期的新藥。因此，對(duì)于無(wú)力自產(chǎn)原料藥的制劑廠家來說不能僅僅依賴國(guó)內(nèi)供應(yīng)渠道，必須開眼看世界。

? ? ? ? 2、世界那么大，出去看一看

? ? ? ? 由于國(guó)內(nèi)從2017年12月起正式實(shí)施原料藥登記制，原先的原料藥注冊(cè)制告別歷史舞臺(tái)，因此原料藥注冊(cè)庫(kù)中的有效批文將陸續(xù)消失，而原料藥登記庫(kù)迅速擴(kuò)大?，F(xiàn)階段查找原料藥需要兼顧注冊(cè)庫(kù)和登記庫(kù)。

? ? ? ? 下表是截止2018年12月31日的進(jìn)口注冊(cè)證和原料藥登記信息來源進(jìn)口的匯總，注意同一個(gè)廠家的同一個(gè)原料藥的不同包裝規(guī)格為單獨(dú)批文或申請(qǐng)。其中進(jìn)口原料藥有效批文346件，按原產(chǎn)國(guó)計(jì)涉及30個(gè)國(guó)家和地區(qū)；而登記庫(kù)中有586件進(jìn)口申請(qǐng)，按原產(chǎn)國(guó)計(jì)涉及33個(gè)國(guó)家和地區(qū)，以及公開信息無(wú)法認(rèn)定原產(chǎn)國(guó)的其他類目。 ?從表中我們可以獲得一些有用信息。注冊(cè)庫(kù)中“國(guó)產(chǎn)批文”遠(yuǎn)多于登記庫(kù)中“國(guó)產(chǎn)申請(qǐng)”，這不僅說明了大量“國(guó)產(chǎn)批文”處于沉睡狀態(tài)，也說明國(guó)內(nèi)原料藥GMP工廠在大幅萎縮；從另一方面來看，登記庫(kù)中進(jìn)口申請(qǐng)已經(jīng)超過注冊(cè)庫(kù)中進(jìn)口批文，除了部分原因是一些跨國(guó)企業(yè)進(jìn)行制劑地產(chǎn)化工作需要進(jìn)口原料藥，以及部分注冊(cè)證過期品種已經(jīng)轉(zhuǎn)到登記庫(kù)中提交信息（涉及56件），更多的是因?yàn)?a href="http://www.51shedu.cn/ProductsSt_jkdl.html" target="_self">進(jìn)口原料藥在彌補(bǔ)國(guó)產(chǎn)不足而產(chǎn)生的缺口。

? ? ? ? 此外，如果按批文/申請(qǐng)10件以上計(jì)算，進(jìn)口到中國(guó)的原料藥原產(chǎn)國(guó)主要來自日韓、印度、歐洲以及我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)。尤其是印度企業(yè)，在登記庫(kù)中已經(jīng)占所有進(jìn)口申請(qǐng)中的四成，成為我國(guó)進(jìn)口原料藥最主要的來源地。然而，令國(guó)人需要反省的是，印度生產(chǎn)原料藥的中間體和粗品多從中國(guó)進(jìn)口，經(jīng)過加工之后再銷往全世界的主流市場(chǎng)，包括中國(guó)。但是貨值相差多少大家心里都心知肚明。

? ? ? ? 3、進(jìn)口原料藥也有三宗罪

? ? ? ? 我們?cè)倩剡^頭來看一下進(jìn)口原料藥相比國(guó)產(chǎn)原料藥是不是更有優(yōu)勢(shì)。

? ? ? ? 首先是供應(yīng)。既然是從國(guó)外進(jìn)口，考慮到運(yùn)輸和海關(guān)等因素，一般來說對(duì)供貨周期都有心理預(yù)期和容忍度，也會(huì)更好地做好生產(chǎn)采購(gòu)計(jì)劃。需要擔(dān)心的事情可能就是某些國(guó)家人民以罷工為業(yè)余愛好，國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手發(fā)起反傾銷調(diào)查，通關(guān)手續(xù)發(fā)生問題，以及國(guó)外工廠自行安排停產(chǎn)整改通知不及時(shí)等等?？傊诠?yīng)方面似乎進(jìn)口原料藥沒有什么特別優(yōu)勢(shì)，但是既然選擇進(jìn)口來源，那肯定是對(duì)國(guó)產(chǎn)原料藥在供應(yīng)之外的其他方面已經(jīng)忍無(wú)可忍了，自然也就對(duì)進(jìn)口原料的供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)做好了預(yù)期和應(yīng)對(duì)。

? ? ? ? 其次是價(jià)格。一般來說，印象中進(jìn)口的東西會(huì)貴些，但是也不能一概而論。國(guó)內(nèi)企業(yè)曾經(jīng)對(duì)原產(chǎn)于印度的進(jìn)口磺胺甲噁唑向商務(wù)部提出反傾銷調(diào)查，商務(wù)部決定加征反傾銷稅，直到去年磺胺甲噁唑國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)未提出期終復(fù)審申請(qǐng)，商務(wù)部亦決定不主動(dòng)發(fā)起期終復(fù)審調(diào)查，自2018年6月16日起對(duì)原產(chǎn)于印度的進(jìn)口磺胺甲噁唑所適用的反傾銷措施終止實(shí)施。這說明，某些原料藥的價(jià)格遠(yuǎn)比國(guó)產(chǎn)便宜，而且價(jià)格差別之大需要?jiǎng)佑脟?guó)家力量進(jìn)行干預(yù)。當(dāng)然，由于涉及到運(yùn)輸、通關(guān)和匯率等國(guó)際貿(mào)易成本，也會(huì)對(duì)進(jìn)口原料藥的價(jià)格有預(yù)期，反過來說，要想在中國(guó)市場(chǎng)有所作為，進(jìn)口商也必須給出符合市場(chǎng)預(yù)期的合理價(jià)格。調(diào)節(jié)進(jìn)口產(chǎn)品價(jià)格的方式除了加征反傾銷稅之外，也有減免關(guān)稅。為了有助于降低老百姓用藥負(fù)擔(dān)，近日有52項(xiàng)抗癌、4項(xiàng)罕見病和4項(xiàng)常規(guī)用藥原料進(jìn)口稅率全部降為0，促進(jìn)進(jìn)口原料藥直接與國(guó)產(chǎn)原料藥競(jìng)爭(zhēng)。當(dāng)然，由于涉及到運(yùn)輸、通關(guān)和匯率等國(guó)際貿(mào)易成本，對(duì)進(jìn)口原料藥的價(jià)格本就有心理預(yù)期，反過來說，要想在中國(guó)市場(chǎng)有所作為，進(jìn)口商也必須給出符合市場(chǎng)預(yù)期的合理價(jià)格。

? ? ? ? 再說說質(zhì)量。大費(fèi)周章從國(guó)外買來的東西應(yīng)該在質(zhì)量上更好些吧，這是大家普遍的心態(tài)。現(xiàn)在大家尋找進(jìn)口原料藥，也都會(huì)傾向于擁有美國(guó)DMF或歐洲CEP資質(zhì)，這樣可以安心些。按一般操作規(guī)范來說，原料藥作為關(guān)鍵物料應(yīng)當(dāng)每年安排進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)，然而長(zhǎng)途旅行去國(guó)外審計(jì)總是一件費(fèi)時(shí)費(fèi)力的工作。而我國(guó)藥監(jiān)部門受限于人手和預(yù)算，對(duì)國(guó)外工廠的現(xiàn)場(chǎng)檢查也十分少見。從公布的2014-2018年進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查任務(wù)來看，總計(jì)160項(xiàng)任務(wù)中只有16項(xiàng)涉及原料藥（11項(xiàng)原料藥，以及5項(xiàng)原料藥+制劑）。其中有4個(gè)品種因嚴(yán)重違反我國(guó)GMP規(guī)范被責(zé)令停止進(jìn)口，比例不低且全部來自印度。這并不是說印度原料藥質(zhì)量差，只能說林子大，什么鳥都有。不過，只要整改措施到位還是可以恢復(fù)進(jìn)口的。但是，這可以作為一種警示。?

? ? ? ? 除了國(guó)外工廠GMP符合性問題之外，還有一點(diǎn)就是藥典標(biāo)準(zhǔn)符合性。近期，關(guān)于阿莫西林膠囊一致性評(píng)價(jià)中溶出度的問題就是一個(gè)典型案例。同一個(gè)原料藥在各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)中也會(huì)存在各種差異，是否檢測(cè)項(xiàng)目或者限度差異等。由于國(guó)外廠家都是在全球供應(yīng)原料藥的，如果非要符合中國(guó)藥典特有的要求，就勉為其難了。有時(shí)候廠家可以調(diào)整檢測(cè)方法達(dá)到要求，有時(shí)候某些標(biāo)準(zhǔn)是相互矛盾，無(wú)法兼顧的。當(dāng)然，目前國(guó)內(nèi)審評(píng)的要求就是在符合中國(guó)藥典的基礎(chǔ)上，對(duì)比全球主要國(guó)家藥典，各檢測(cè)項(xiàng)目取最嚴(yán)的。遇到具體品種，就會(huì)各有各的煩惱了。

? ? ? ? 4、原料藥市場(chǎng)有得玩嗎？

? ? ? ? 隨著“4+7”帶量采購(gòu)在一個(gè)月前揭曉謎底，企業(yè)從上到下辛辛苦苦奮戰(zhàn)一致性評(píng)價(jià)所期盼的政策紅利如同彩票開獎(jiǎng)——空歡喜一場(chǎng)。整個(gè)仿制藥市場(chǎng)瞬間唱衰。中標(biāo)價(jià)格可謂脫掉底褲，制劑中每一項(xiàng)成本都要仔細(xì)盤算，“摳、掐、掰”的功夫必須到位。作為成本最關(guān)鍵一項(xiàng)的原料藥地位更加凸顯。

? ? ? ? 前文提到，在中標(biāo)的25個(gè)產(chǎn)品中，其中20個(gè)的原料藥是自產(chǎn)的。如果原料藥被別人卡著脖子就很難做到如此低價(jià)。此外，中標(biāo)企業(yè)基本都是大型藥廠，也就是產(chǎn)能充足，批量大才能盡可能分?jǐn)偣芾碣M(fèi)用和其他生產(chǎn)成本。比如檢測(cè)成本，同樣100萬(wàn)片，如果是一批生產(chǎn)，那就是檢測(cè)一次，而如果是50萬(wàn)片一批，那就要檢測(cè)兩次，其他一系列的成本可想而知。似乎，仿制藥市場(chǎng)只有大型藥廠才能生存，大型藥廠又是自產(chǎn)原料藥。那么，原料藥市場(chǎng)還怎么玩呢？

? ? ? ? 其實(shí)，并不是所有藥品都適合帶量采購(gòu)，必須是那些用量大，覆蓋面廣，更重要的是符合要求企業(yè)較多，可以充分競(jìng)爭(zhēng)的品種才適合采取這種方式。其他品種則依然可以保持合理的利潤(rùn)空間，適合中小型和原料藥不能自產(chǎn)的制劑工廠。具體說來，以下幾個(gè)方向興許可以嘗試去做：

? ? ? ? 攪局壟斷產(chǎn)品。從形成壟斷到調(diào)查完畢并實(shí)施處罰，這個(gè)過程通常都不會(huì)短時(shí)間，對(duì)市場(chǎng)造成沖擊已經(jīng)是事實(shí)。除了前文提到的若干個(gè)品種之外，其實(shí)還有不少品種也面臨壟斷窘境，要想破除這種局面，引入攪局者，產(chǎn)生鯰魚效應(yīng)是最好的辦法。不過這類品種，要想在短期內(nèi)有國(guó)內(nèi)企業(yè)站出來是有一定難度的，但是可以想辦法從國(guó)外引入，前提是要有價(jià)格優(yōu)勢(shì)，可以略高于壟斷品種原先的價(jià)格，至少可以保證價(jià)格不敢肆無(wú)忌憚猛漲。

? ? ? ? 避開中國(guó)優(yōu)勢(shì)品種。這里說的還是進(jìn)口原料藥。我國(guó)大量出口頭孢、沙坦、普利等原料藥，已經(jīng)在國(guó)際市場(chǎng)形成重要話語(yǔ)權(quán)，盡量避開，當(dāng)然個(gè)別品種也有機(jī)會(huì)，或出現(xiàn)重大事件。

? ? ? ? 有技術(shù)壁壘的特色品種。由某些特殊菌種發(fā)酵得到起始物料，或者是由酶法大幅提高收率帶來成本優(yōu)勢(shì)，以及一些有合成難度反應(yīng)條件苛刻的品種，還有一些高活性產(chǎn)品等等，通過技術(shù)手段形成天然門檻，競(jìng)爭(zhēng)少，自然不會(huì)出現(xiàn)有眾多企業(yè)符合要求的情況。比如博瑞醫(yī)藥就專注于競(jìng)爭(zhēng)者少、技術(shù)難度特別大的高端原料藥，走原料+制劑一體化，成為資本市場(chǎng)寵兒

? ? ? ? 專利即將到期品種。拼速度，抓住仿制藥開發(fā)關(guān)鍵時(shí)期。盡早開發(fā)出成熟產(chǎn)品，配合客戶開發(fā)制劑，從而搶占先機(jī)。為了能夠?qū)崿F(xiàn)搶仿，有時(shí)候客戶也愿意外購(gòu)成熟技術(shù)的原料藥，從而節(jié)約時(shí)間把精力集中于攻克制劑生產(chǎn)工藝。

除了立項(xiàng)需要更加審慎之外，隨著原料藥登記制的實(shí)施，市場(chǎng)策略也需要有所調(diào)整。以往原料藥注冊(cè)申報(bào)可以獨(dú)立行事，客戶可以在尚未批準(zhǔn)前就上門合作，也可以在批準(zhǔn)后再購(gòu)買?，F(xiàn)在必須主動(dòng)出擊了，如果沒有制劑廠家前來合作從而觸發(fā)原料藥關(guān)聯(lián)審評(píng)，那原料藥即使登記了也就是在那傻乎乎等著。不過，一旦跟著第一個(gè)制劑批準(zhǔn)上市，與制劑共同審評(píng)審批結(jié)果的狀態(tài)變成A（已批準(zhǔn)在上市制劑使用的原料），后面的銷售工作就相對(duì)容易多了。因此，無(wú)論是仿制藥制劑開發(fā)還是仿制藥制劑增加原料藥供應(yīng)商，配合第一個(gè)制劑開發(fā)申報(bào)至關(guān)重要。

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? ? ? ? 5、優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品、合理價(jià)格、貼心服務(wù)

? ? ? ? 制劑廠家選擇了一家原料藥之后，通常就不會(huì)更換，因?yàn)楦鼡Q很麻煩，工作量是一方面，還要承擔(dān)不小的風(fēng)險(xiǎn)。有些原料藥廠家就是認(rèn)準(zhǔn)了這種心態(tài)，擺出一副高高在上的姿態(tài)，雙方的合作就會(huì)產(chǎn)生不愉快，尤其是那些突然惡意漲價(jià)的行為更是令人不齒，到最后客戶只能恩斷義絕，痛下決心更換供應(yīng)商。

? ? ? ? 其實(shí)，客戶的要求也沒有多高，無(wú)非就是質(zhì)量審計(jì)全力配合，生產(chǎn)調(diào)整和工藝變更盡早通知，價(jià)格調(diào)整合情合理，發(fā)貨按時(shí)足量，總結(jié)起來就是優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品、合理價(jià)格、貼心服務(wù)。只要做到這三點(diǎn)，就能把客戶牢牢抓在手上，自然財(cái)源滾滾。