卡托普利(Captopril)是一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE inhibitor或ACEI)，被應(yīng)用于治療高血壓和某些類型的充血性心力衰竭。

作為首個上市的ACEI類藥物，由于其新的作用機制和革命性的開發(fā)過程，卡托普利被認為是一個藥物治療上的突破，并且這中間不僅證明了ACE對高血壓的重要作用，也成為了藥物設(shè)計的典范之一，并為后來的ACEI藥物的研發(fā)提供了藍本。

蛇毒的秘密——緩激肽得以發(fā)現(xiàn)

卡托普利( 商品名 Captopril) 是第一代口服 ACEI，其最初來源于巴西蛇毒中的一種緩激肽。

緩激肽的全發(fā)現(xiàn)過程

當(dāng)時， Vane在英國皇家外科醫(yī)學(xué)院做藥理學(xué)教授，此外，他還是E.R. Squibband Sons制藥公司(百時美施貴寶公司前身之一)的顧問。而CharlesG.Smith是Squibb公司的研發(fā)主管。

Vane向Squibb公司介紹了ACE作為血壓主要調(diào)節(jié)劑的概念，然而，當(dāng)時的主流觀點認為ACE在所謂的“惡性高血壓”(血壓迅速升高并嚴重威脅生命)中起作用。由于這種情況僅占高血壓疾病的5%，并且有適用于該癥狀的藥物，因此ACE在商業(yè)上不被重視。

不過Vane通過對高血壓疾病的研究，認為ACE系統(tǒng)在“原發(fā)性高血壓”中可能扮演著重要角色。他最終說服了Squibb的研究人員。由于公司尚未出品有競爭力的抗高血壓藥物，若Vane的理論是正確的話，它將使公司有機會“蛙跳”進入心血管領(lǐng)域。

然而， Vane等人的實驗是在體外研究蛇蛇毒液中多肽。而多肽必須經(jīng)過注射才能在體內(nèi)有效。而注射不是治療高血壓的最優(yōu)給藥途徑。且Squibb的研究人員合成2000多種化合物但無一例外都失敗了。

在這山窮水盡之際，研究者發(fā)現(xiàn)，ACE的生化機理與羧肽酶A相似。并且羧肽酶A的結(jié)構(gòu)已經(jīng)被表征出來，但直到2003年人們才知道ACE的結(jié)構(gòu)，所以在當(dāng)時研究人員利用已知的羧肽酶A結(jié)構(gòu)指導(dǎo)ACEI的研發(fā)。

羧肽酶A中含有Zn2+，Zn2+對于羧肽酶A的活性具有重要作用。L-芐基琥珀酸對羧肽酶A具有抑制作用，L-芐基琥珀酸中的兩個羧基與羧肽酶A中的Zn2+結(jié)合，從而產(chǎn)生抑制活性。

卡托普利的發(fā)現(xiàn)

根據(jù)上面的種種研究得到啟發(fā)，創(chuàng)造性地將teprotide與L-芐基琥珀酸的結(jié)構(gòu)結(jié)合，合成出一系列化合物(如下圖所示)。

這一創(chuàng)造性的舉動給整個項目帶來意想不到的驚喜，化合物7與10的IC50值分別為330 μM與70 μM，為項目的成功帶來一絲曙光，將這幾個化合物繼續(xù)優(yōu)化，得到如下圖所示的結(jié)構(gòu)。在化合物的羰基與羧基之間的亞甲基鏈上的不同位置引入甲基作為取代基，并測定各個化合物的活性。得到的結(jié)論是甲基在β位的活性高于α位的活性，且R構(gòu)型的化合物活性高于S構(gòu)型化合物與外消旋混合物的活性。

雖然甲基取代化合物的活性大大提高，但仍達不到成藥的標(biāo)準(zhǔn)。研究人員從羧肽酶A與抑制劑結(jié)合的活性位點出發(fā)，蛋白的活性位點上存在Zn2+，如果合成能與Zn2+結(jié)合力的更強的化合物，將會產(chǎn)生更強的抑制作用。研究人員將羧基替換為巰基，巰基Zn2+可以形成結(jié)合力更強的金屬螯合物。

果然，皇天不負有心人，得到化合物21的IC50達到了nM級的抑制作用，具有良好的成藥性，這也是后來的抗高血壓藥卡托普利。

卡托普利坎坷的臨床試驗并成功上市

在1970年代，開展ACE臨床試驗并非易事，因為當(dāng)時該領(lǐng)域的大多數(shù)臨床專家不相信ACE在原發(fā)性高血壓中起重要作用。施貴寶公司邀請數(shù)十位臨床專家，詢問他們是否愿意研究一種可抑制ACE的藥物，遺憾的是大多數(shù)人表示拒絕，而只有兩位表示有興趣。當(dāng)時的哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授John Laragh表示愿意一試。

當(dāng)Squibb向美國FDA申請臨床試驗時，但由于不符合FDA要求，該申請被拒絕了。Squibb公司并未氣餒，在范恩教授的支持，在英國進行了首次臨床試驗。在英國的試驗驗證了藥物的有效性，于是美國FDA破例同意ACEI對原發(fā)性高血壓患者治療的臨床試驗。由于卡托普利的良好效果，美國FDA于1981年6月批準(zhǔn)卡托普利上市銷售。此后，卡托普利獲準(zhǔn)用于心衰和糖尿病腎病等疾病，為全球數(shù)以患者帶來福音。

不過，一個關(guān)鍵性的巰基給卡托普利帶來了對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的高效抑制，使施貴寶公司搶占了研發(fā)先機，但是，巰基也給卡托普利帶來了副作用，如皮疹，味覺障礙，干咳等，這就為其他藥廠后繼研發(fā)留下了可以提升的空間。

卡托普利為治療高血壓開辟了新的途徑，它的成功，不僅證明了ACE概念的正確性，也是藥物合理設(shè)計的典范，為后來ACEI的研發(fā)提供了思路。