01起始物料的定義

ICH Q7原料藥生產(chǎn)的GMP指南中對起始物料的定義：

1、用于生產(chǎn)某種API并成為該API結(jié)構(gòu)的重要結(jié)構(gòu)組成部分的一種原料、中間體或API。2、API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商業(yè)協(xié)議方式購自一家或多家供應(yīng)商的產(chǎn)品，或是企業(yè)自己生產(chǎn)的物質(zhì)。3、API起始物料通常具有明確的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)。

02 注冊法規(guī)對起始物料的要求

根據(jù)化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（2016年第80號試行）相關(guān)規(guī)定，注冊資料中需提供起始物料的選擇依據(jù)，對終產(chǎn)品質(zhì)量有明顯影響的關(guān)鍵步驟均應(yīng)納入本品的生產(chǎn)工藝中。應(yīng)根據(jù)從源頭開始全程控制藥品質(zhì)量的要求，選擇合適的起始物料，起始物料的選擇應(yīng)符合ICH Q11及歐盟的相關(guān)技術(shù)要求。

03 ICH Q11 歐盟及CDE的相關(guān)技術(shù)要求

1、ICH Q11要求：

ICH在協(xié)調(diào)美日歐三方對起始物料選擇基本原則的基礎(chǔ)上基于科學(xué)和風(fēng)險評估于2012年發(fā)布ICH Q11指導(dǎo)原則，制定了化學(xué)合成原料藥起始物料選擇的基本原則，并明確說明選擇起始物料應(yīng)考慮下述全部原則，而非僅嚴(yán)格遵循單個原則。①通常，在生產(chǎn)工藝的開始階段附近發(fā)生的物料屬性或操作條件的改變對原料藥質(zhì)量的潛在影響較小。風(fēng)險與完成生產(chǎn)工藝的步數(shù)之間的關(guān)系是兩個因素導(dǎo)致的結(jié)果，一個涉及原料藥的物理屬性，另一個涉及雜質(zhì)的形成、去向和清除。原料藥的物理屬性取決于最后的結(jié)晶步驟及后續(xù)操作（例如，研磨、微粉化），這些都在生產(chǎn)工藝的末期發(fā)生。生產(chǎn)工藝早期引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)通常比生產(chǎn)工藝后期生成的雜質(zhì)有更多的機會由精制操作中被除去（例如，洗滌、已分離中間體的結(jié)晶），因此較少可能被帶入原料藥中。然而，有時候（例如，用固體載體合成多肽或聚核苷酸），風(fēng)險與完成生產(chǎn)工藝的步驟數(shù)之間的關(guān)系也非常有限。②監(jiān)管部門評估對原料藥及原料藥生產(chǎn)工藝的控制是否進行了充分考慮，包括是否對雜質(zhì)進行了適當(dāng)?shù)目刂?。為開展該項評估，應(yīng)在申報資料中充分描述原料藥的生產(chǎn)工藝，以便監(jiān)管部門了解雜質(zhì)在工藝過程中是如何形成的、工藝如何變更會對雜質(zhì)的形成、去向和去除產(chǎn)生影響、提議的控制策略為什么適合于原料藥的生產(chǎn)工藝。這通常將包括對多個化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟的描述。③申報資料3.2.S.2.2部分的生產(chǎn)工藝描述中通常應(yīng)該包含對原料藥的雜質(zhì)譜產(chǎn)生影響的生產(chǎn)步驟。④采用匯聚型原料藥生產(chǎn)工藝的每個分一支開始于一個或多個起始物料。在ICH Q7中描述的原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）條款適用于每一個分支，在起始物料第一次使用時開始應(yīng)用。GMP條件下進行的生產(chǎn)步驟結(jié)合適當(dāng)?shù)目刂撇呗钥蔀樵纤幍馁|(zhì)量提供保證。⑤起始物料應(yīng)當(dāng)是一種具備明確化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。未分離的中間體通常不被考慮作為合適的起始物料。⑥起始物料作為重要的結(jié)構(gòu)片段并入原料藥的結(jié)構(gòu)中。此處所說的“重要結(jié)構(gòu)片段”用于區(qū)分起始物料與試劑、溶劑及其他原材料。用來制備鹽、酯或其他簡單衍生物的常用化學(xué)物質(zhì)應(yīng)該被視為試劑。合成原料藥中起始物料的選擇依據(jù)，申請人應(yīng)當(dāng)就起始物料選擇列出的總則確認(rèn)每一個提議的起始物料的合理性進行論證?？砂韵滦畔ⅲ孩俜治龇椒z測起始物料中雜質(zhì)的能力。②在后續(xù)工藝步驟中，雜質(zhì)及其衍生物的去向和清除。③每個起始物料的擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將如何有助于控制策略。作為合理性論證的一部分，申請人應(yīng)提供一個當(dāng)前所用的原料藥生產(chǎn)的合成路線流程圖，其中應(yīng)清晰地標(biāo)出所提議的起始物料。起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更，以及從起始物料到最終原料藥的合成路線的變更，必須滿足當(dāng)?shù)氐?、批?zhǔn)后方可進行變更的要求。另外，還可能適用涉及起始物料供應(yīng)商的地區(qū)性要求。如果使用市售的化學(xué)品作為起始物料，申請人通常不需要對其合理化進行論證。市售化學(xué)品通常是指除了擬定用作起始物料外，作為已存在的、有非藥用市場進行銷售的商品。定制合成制備的化學(xué)物質(zhì)不屬于市售化學(xué)品。如果將定制合成的化學(xué)物質(zhì)用作起始物料，需要依照起始物料選擇原則部分所列出的總則對其合理性進行論證。在一些情況下，原料藥生產(chǎn)企業(yè)需增加起始物料的精制步驟，以確保市售來源起始物料質(zhì)量的一致性。在這種情況下，所增加的精制步驟應(yīng)該作為原料藥生產(chǎn)工藝的一部分來進行描述。通常需要提供外購的以及精制后的起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2、歐盟要求：EMA和EDQM既往對化學(xué)合成原料藥起始物料的主要原則概括如下：①起始物料作為一個重要結(jié)構(gòu)片段被引入到原料藥結(jié)構(gòu)中，但其結(jié)構(gòu)通常不應(yīng)該與原料藥很接近，包括相對大小和復(fù)雜性（取決于從起始物料到原料藥之間的反應(yīng)步驟數(shù)）。②起始物料的特性應(yīng)得到充分鑒定。③從起始物料到原料藥之間應(yīng)有多個涉及共價鍵形成或者斷裂的合成步驟。只有在特殊情況下，例如原料藥的結(jié)構(gòu)非常簡單，或者擬用起始物料已獲得CEP證書等，才可能會接受僅包含1~2個合成步驟的較短的合成路線。④詳盡的原料藥工藝描述應(yīng)涵蓋所有對安全性（雜質(zhì)）和/或有效性產(chǎn)生關(guān)鍵影響的合成步驟，例如遺傳毒性物質(zhì)使用或生成的步驟，影響原料藥整體立體化學(xué)的步驟，或者生物催化轉(zhuǎn)化步驟。

3、CDE要求：2005年CDE發(fā)布的《化學(xué)藥物原料制備和結(jié)構(gòu)確證研究指導(dǎo)原則》中規(guī)定起始物料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供應(yīng)商的檢驗報告，必要時應(yīng)根據(jù)制備工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對由起始物料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時應(yīng)進行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對具有手性的起始物料，應(yīng)制定作為雜質(zhì)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時應(yīng)對該起始物料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。2015年CDE培訓(xùn)中提到起始物料選擇的基本原則為：①應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段，反應(yīng)試劑與溶劑不屬于起始物料。②原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對起始物料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制定合理的限度要求。③起始物料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來源。④起始物料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠家有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始物料。

04 分享

ICH是協(xié)調(diào)美日歐三方對起始物料選擇基本原則的基礎(chǔ)上，基于科學(xué)和風(fēng)險評，給出的指導(dǎo)原則。CFDA的政策法規(guī)也是基于此制定的。推薦在工作中，應(yīng)以ICH Q11和ICH Q11問與答為指導(dǎo)依據(jù)。