近年來，腫瘤靶向治療因其精準(zhǔn)度高、全身副作用小，已成為腫瘤治療不可或缺的重要手段。隨著國內(nèi)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和國際原研創(chuàng)新藥的引進(jìn)，靶向治療不斷取得突破性進(jìn)展。一方面，通過一致性評價的國內(nèi)靶向仿制藥因其價格低廉，受到部分患者的青睞；另一方面，隨著進(jìn)口抗癌藥零關(guān)稅、抗癌藥進(jìn)醫(yī)保、4+7 帶量采購等一系列措施和政策的推進(jìn)，進(jìn)口原研靶向藥的藥物可及性也大大提升。

原研藥和仿制藥各有優(yōu)勢，它們的區(qū)別到底在哪里？臨床上，如何選擇原研還是仿制靶向藥？我們很榮幸地邀請到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)崔永耀教授，來向大家談?wù)勗兴幒桶邢蛩幍脑掝}。

為什么仿制藥要開展一致性評價？

仿制藥療效一致性評價是指，由國家藥品監(jiān)督管理局主導(dǎo)，對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行的質(zhì)量一致性評價。一致性評價要求對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥品，在質(zhì)量和療效上與原研藥能夠一致，在臨床上與原研藥可以相互替代。

據(jù)國務(wù)院發(fā)布《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評價。生物等效性原則上，仿制藥與原研藥允許存在一定差異。仿制藥與原研藥對比，藥代動力學(xué)參數(shù)的幾何均值在 80%~125%之內(nèi)均可認(rèn)為兩者具有生物等效性。

據(jù)崔教授介紹，開展仿制藥一致性評價，保障仿制藥在質(zhì)量和療效上與原研藥一致，在臨床上實(shí)現(xiàn)與原研藥相互替代，不僅可以節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，也有助于提升我國仿制藥質(zhì)量和制藥行業(yè)的整體發(fā)展水平，保證公眾用藥安全有效。

生物等效不等同臨床等效

崔教授解釋道，原研藥和仿制藥是有差異的，這個差異體現(xiàn)在療效和安全性上。

藥物除了活性成分以外，還有輔料，其釋放程度受到輔料的影響。輔料能使藥物在特定部位釋放，如果沒有輔料的話，口服藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能在胃酸作用下發(fā)生改變，影響最終藥物的吸收，最終影響療效。

原研藥雖然有效成分是公開的，但藥物生產(chǎn)工藝、藥物晶型是不公開的。雖然，仿制藥雖有效成分和原研藥一致，在純度上也達(dá)到了要求，但是在雜質(zhì)分布輔料成分也很難一致。此外，原研藥的工藝流程更是難以仿制。

為什么原研藥和仿制藥有差距？

崔教授總結(jié)了原研藥和仿制藥有差距的原因：

一是研發(fā)過程有著巨大的差別。原研藥的研發(fā)任務(wù)十分漫長而艱巨，整個歷程最起碼十多年，經(jīng)過對成千上萬種化合物層層篩選和嚴(yán)格的臨床前和臨床試驗(yàn)才得以獲準(zhǔn)上市；從安全性、有效性的觀察時間上來說，原研藥觀察得相對來說比較充分，其藥物的有效性和安全性具有豐富證據(jù)支持；上市后的IV期臨床試驗(yàn)還能進(jìn)一步把原研藥的藥物療效、安全性發(fā)展到最佳狀態(tài)。仿制藥的評價僅有單劑量、短時間的評價，所以隨著時間的推移，不確定是否會有潛在的風(fēng)險(xiǎn)存在。

二是評價標(biāo)準(zhǔn)。也允許以原研藥為對照采用生物利用度指標(biāo)進(jìn)行生物等效性對比研究，觀察仿制藥的吸收程度和吸收速率和原研藥有沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)上的差異，如在80%~125%之內(nèi)都被認(rèn)為二者具有生物等效性。事實(shí)上，在生物利用度上仿制藥與原研藥存在20%的誤差。

兩者的差異在藥品說明書上也有所體現(xiàn)。

崔教授指出了許多患者常出現(xiàn)的一項(xiàng)誤區(qū)。原研藥的說明書常常寫著許多不良反應(yīng)，患者看了以后，有人會覺得“這么多不良反應(yīng)，不敢用了”；與之相反，仿制藥的說明書通常比較簡略。

其實(shí)，原研藥說明書是經(jīng)過多年觀察而制定得非常完善的；而仿制藥研發(fā)時間短，潛在風(fēng)險(xiǎn)不明，所以說明書上不寫。“但不寫難道意味著沒有風(fēng)險(xiǎn)嗎？同一類化合物，難道它就沒有風(fēng)險(xiǎn)嗎？”崔教授強(qiáng)調(diào)，仿制藥說明書的簡略，反而在某種程度上意味著風(fēng)險(xiǎn)的存在。

這種差距會帶來什么后果？

仿制藥和原研藥之間差距帶來的后果，主要體現(xiàn)在療效不佳和治療中斷率升高兩個方面。

對于許多疾病的治療來說，維持血藥濃度的穩(wěn)定性非常重要。比如抗腫瘤藥，藥物需要有一個穩(wěn)定的藥物濃度、有效地作用相應(yīng)的藥物靶點(diǎn)、產(chǎn)生穩(wěn)定的抑制腫瘤的作用。相對來說，原研藥因其較好的制備工藝，能夠讓藥物保持穩(wěn)定的濃度釋放。

另外，仿制藥的療效和安全性存在差異性。有些患者往往不能耐受其不良反應(yīng)，甚至發(fā)生治療中斷。在臨床上，用仿制藥的治療中斷率相對要比原研藥高得多。對于癌癥患者來說，治療中斷的代價是很高昂的，因?yàn)樗麄儗ι兄鴱?qiáng)烈渴求，每一個治療方案都是“救命稻草”；如果因?yàn)椴荒褪芏艞壛诉@一方案，不得不說是非常遺憾的。

對于腫瘤患者，由于病情進(jìn)展較快等原因，藥物之間的細(xì)微差異，很可能造成臨床治療結(jié)果的顯著不同。崔教授舉了個例子：2011年，歐洲血液病協(xié)會報(bào)道了一個在伊拉克進(jìn)行的、用格列衛(wèi)仿制藥替換原研藥的研究。該研究共納入126例慢性白血病患者，在服用原研藥獲得療效之后，換用仿制藥治療。3個月后，有17%的患者疾病進(jìn)展到晚期；6個月后，又有16%的患者喪失療效。所以，原研藥給了患者生的希望，而仿制藥給了他們生的可能。

原研藥和仿制藥：怎么選擇？

崔教授坦言，對患者而言，醫(yī)生當(dāng)然要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行選擇；如果有兩種藥可選的，原研藥和仿制藥，醫(yī)生應(yīng)該如實(shí)告訴患者這兩種藥之間的差異，最終的選擇權(quán)在患者手中。

不過，由于原研藥和仿制藥之間存在價格差異，“個別患者一旦告訴他原研藥與仿制藥，他會認(rèn)為你是讓他買貴的藥?！贝藿淌跓o奈地說。

崔教授建議，一些特殊人群，比如老人、孩子、孕婦，應(yīng)盡可能地用原研藥。治療窗比較窄的，和治療危重疾病如腫瘤、心血管疾病等的藥物，也應(yīng)優(yōu)先選擇原研藥。

事實(shí)上，在國家采取的一系列進(jìn)口藥物零關(guān)稅、抗癌藥物進(jìn)醫(yī)保等政策調(diào)解之下，進(jìn)口原研藥的可及性已經(jīng)有了極大幅度提升。比如從2018年起就被廣泛關(guān)注的4+7帶量采購政策，就大大提高了肺癌原研靶向藥的可及性。2018年11月，原研吉非替尼片作為唯一中標(biāo)4+7帶量采購的進(jìn)口肺癌原研靶向藥，價格降到547元，降價幅度高達(dá)76%，醫(yī)保后患者只需支付幾十元到二三百元不等；2019年，4+7政策全國的覆蓋面持續(xù)擴(kuò)大，將會有更多的肺癌患者獲益。

崔教授坦言：“不能說沒有的話就將就一下，最后達(dá)不到治療目的。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來說，患者付出的成本還是很大的，因?yàn)榧膊∵M(jìn)展或加重了，要花費(fèi)更多錢，且不說對個體帶來傷害。”

針對目前患者中存在的認(rèn)知誤區(qū)，崔教授也希望，我們進(jìn)行更多關(guān)于原研藥和仿制藥區(qū)別的科教宣傳工作?！白约簳龊芏喙φn的患者和比較‘茫然’的患者是不一樣的?！贝藿淌谌缡钦f。