一、概述

　　“FDA”是美國食品藥物管理局(Food andDrug Administration)的英文縮寫，它是國際醫(yī)療審核權(quán)威機構(gòu)，由美國國會即聯(lián)邦政府授權(quán)，專門從事食品與藥品管理的最高執(zhí)法機關(guān)。

　　FDA是一個由醫(yī)生、律師、微生物學家、藥理學家、化學家和統(tǒng)計學家等專業(yè)人事組成的致力于保護、促進和提高國民健康的政府衛(wèi)生管制的監(jiān)控機構(gòu)。

　　就原料藥而言，F(xiàn)DA檢查目的是為了保證從國外進口的原料藥的質(zhì)量充分符合USP的要求，美國政府規(guī)定外國的藥物生產(chǎn)商向美國出口藥物產(chǎn)品，除了要對該產(chǎn)品的樣品進行質(zhì)量檢查之外，還要對藥物制造企業(yè)的相關(guān)設施進行檢查才能做出批準與否的決定，F(xiàn)DA現(xiàn)場檢查由此而生。

　　FDA檢查主要分為三類：

　　一是批準前的現(xiàn)場檢查(Pre—approvalInspection)，即我們通常說的“FDA檢查”，對新藥和仿制藥品的生產(chǎn)采取的檢查行動；

　　二是定期檢查（Biennial）,對批準后的藥品進行定期的合規(guī)性檢查，通常兩年進行一次；

　　三是基于投訴、召回或不良反應FDA臨時決定進行專門的檢查或監(jiān)督。

　　FDA檢查的依據(jù)起源于是美國國會1938年頒發(fā)的聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（?？s寫為FFDCA，F(xiàn)DCA，或FD&C），該法案賦予美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）監(jiān)督監(jiān)管食品安全、藥品、及化妝品的權(quán)力。

　　關(guān)于藥品方面，主要是受“食品、藥物及化妝品法案”第501款(a)(2)(b)的管制，即所有藥物的制造、加工和包裝，均要嚴格符合cGMP的要求。

　　GMP制度在聯(lián)邦法規(guī)(code 0fFederal Regulations)中的第210和第211條款中有具體規(guī)定。

　　不過，自發(fā)布以來的GMP主要是為制劑藥而制定的。在它的前言中說明：雖然它不是用于原料藥，但有許多實例說明對原料藥的GMP要求是與第211條款中所制定的要求很近似。

　　因此，F(xiàn)DA就采用第2ll條款作為規(guī)范來對原料藥廠進行檢查。在這點上，F(xiàn)DA對原料藥與制劑藥的要求都是一樣的嚴格，沒有區(qū)別。

　　1997年9月，國際協(xié)調(diào)會議(ICH：InternationalConference0f Harmonization)公布了專為原料藥制定的GMP草案，更切合原料藥的生產(chǎn)實際。

　　2001年8月，美國健康人類服務部食品藥物管理局藥物評價研究中心和生物制品評價研究中心與國際協(xié)調(diào)會議聯(lián)合發(fā)布了用于活性藥物成分(原料藥)生產(chǎn)的GMP指南：Guidance for Industry Q7A—Good Manufacturing Practice Guidance forActive Pharmaceutical Ingredients)，即Q7A GMP。

　　此后，F(xiàn)DA宣布以這個指南文件為原料藥生產(chǎn)的GMP統(tǒng)一標準，并以此對原料藥廠進行符合性檢查。

　　二、FDA檢查流程

　　FDA檢查通常由一位檢查官和一位藥物審查化學家或微生物學家到藥廠進行4—5日的檢查。

　　FDA到藥廠后，會和工廠人員先進行一個簡短的見面會，在見面會上FDA會首先說明一下檢查的背景及檢查安排，藥廠由負責人向?qū)Ψ浇榻B所有出席會議人員，出席人員一般包括總經(jīng)理、質(zhì)量授權(quán)人及各部門的負責人，然后由藥廠對工廠進行一個簡要的介紹，讓檢查官對工廠有一個初步的了解。

　　檢查主要分為兩塊：現(xiàn)場視察與文件檢查。

　?。?）現(xiàn)場檢查

　　原則上，F(xiàn)DA檢查官是按照原料藥的生產(chǎn)順序（物流走向），即從原料接受到成品包裝再到放行的順序來先進行現(xiàn)場檢查的，但根據(jù)環(huán)境條件和檢查官個人的專業(yè)背景、習慣與判斷方式的不同，也可能先檢查文件再看現(xiàn)場或中間穿插著去檢查現(xiàn)場。

　　檢查官的第一站是倉庫，包括原料、成品及包材倉庫，倉庫的關(guān)注點物料的管理，F(xiàn)DA不僅要求進廠的起始物料符合預先建立的質(zhì)量標準，進行良好的儲存，還需要能夠預防不同物料或不同批次的物料混淆或產(chǎn)生交叉污染的風險。

　　檢查官通常會從以下幾點來評估：首先起始物料入庫前是否有適當檢查流程，是否有入庫臺帳，不同物料之間是否有物理隔離，倉庫的溫濕度是否有監(jiān)控并能夠達到物料所要求的存儲溫度，倉庫是否有防蟲和防鼠的措施(如窗戶或風扇進風口是否裝有紗窗，倉庫內(nèi)是否有滅蚊蠅燈，粘鼠板或電貓)，物料容器的標識(取樣證、合格證或不合格者)，倉庫是否有專門的區(qū)域存放不合格品、退貨、召回產(chǎn)品，標簽發(fā)放與控制等。

　?。?）按照生產(chǎn)順序，檢查完倉庫后，檢查官將會去車間看生產(chǎn)

　　通常要求在檢查期間車間處于動態(tài)生產(chǎn)的狀態(tài)，通常檢查官會對照著產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程圖，一步一步地了解整個生產(chǎn)過程，以便對GMP的執(zhí)行過程進行深入的檢查。

　　FDA官員會關(guān)注每個重點操作崗位SOP是否在現(xiàn)場，原始記錄是否與崗位SOP及實際運行情況一致以評估SOP的可操作性及員工的培訓是否到位。

　　除外，檢查官會評估在整個生產(chǎn)過程中是否有物料污染或混淆的風險，如設備清洗是否足夠、設備及標示牌與管道上的物料標記是否清晰準確，各種設備是否有醒目的編碼便于操作，化學合成工藝中離心機濾袋的清洗及管理是否到位、不同房間及房間與走廊間的壓差是否正常。

　?。?） 公用系統(tǒng)（純化水、空調(diào)系統(tǒng)、壓縮空氣）檢查官主要評估公用系統(tǒng)能否有效地運行并滿足產(chǎn)品生產(chǎn)所要求的條件

　　具體包括公用系統(tǒng)的日常維護保養(yǎng)、年度回顧與驗證、在線監(jiān)控，如純水電導率超標如何處理，是否有報警裝置及在線排放裝置，過濾器更換頻率，在線取樣等），壓縮空氣是否進行水油檢測、空調(diào)系統(tǒng)的過濾器更換等。

　?。?） 實驗室現(xiàn)場檢查的重點之一是實驗室

　　FDA檢查至少會用半天甚至更多的時間檢查實驗室，通常由化學家或微生物學家進行。

　　檢查官到實驗室時首先要了解的是樣品的流向及管理，即樣品接受、存放、分發(fā)及檢驗后的管理，是否有合理的臺帳確保樣品不會被混淆并可以追溯；

　　空白檢驗記錄的管理與控制，其它包括實驗室儀器的合理使用及相應的記錄，如：HPLC設備與色譜柱的使用臺帳，二者是否可以相互追溯并；

　　化學試劑的使用的管理(有效期，啟用日期等)；配制試液的標簽(試液名稱，配制日期，配制人簽字、復標日期及復標人，試液的效期規(guī)定等)和設備與儀器。

　　FDA對設備與儀器的校驗尤其重視，藥廠需要定期進行校驗的常用的測量儀表有溫度計(包括自動記錄溫度計)，溫濕度計，壓差表，液體流速計，空氣流量計，液位計等；

　　計量設備和器具如磅稱，粗天平，普通天平，分析天平以及高精密度天平等；

　　工藝過程控制和質(zhì)控試驗室用的pH計，滴定管，移液管等；

　　儀器分析用的UV，IR，HPLC和GC等設備。

　　FDA檢察官首先注意的是儀器設備上是否貼有校驗合格的標志，查看有關(guān)設備儀器校驗的SOP和使用與校驗的原始記錄。

　　通常，我國的原料藥廠的度量衡儀器都是由藥廠專設的儀器計量室(大多是從屬設備管理部門)負責定期校驗并簽發(fā)校驗合格證。

　　技術(shù)性高的儀器設備如UV，IR，HPLC和GC等設備則一般是委托地方政府的計量管理部門進行校驗。

　　凡是發(fā)現(xiàn)重要的儀器設備沒有進行校驗，或提供不出完整的文件記錄說明，F(xiàn)DA檢察官都認為是嚴重的問題，因為未經(jīng)過合理校驗的儀器無法確保其準確性，同樣用該儀器檢測所得數(shù)據(jù)的可靠性也無法保證。

　　微生物實驗室包括培養(yǎng)基配制及適用性試驗、菌種傳代、工作服、工作鞋的清洗及器皿的滅菌等。

　　三、文件檢查

　　文件檢查在FDA通過現(xiàn)場檢查之后，對工廠的布局及工藝流程有了一個具體的了解之后，便開始回到會議室集中看文件，通常兩個檢查官為分頭進行，化學家或微生物學家會集中檢查QC相關(guān)的文件

　　檢查的文件涵蓋生產(chǎn)系統(tǒng)、質(zhì)量系統(tǒng)、廠房設施、實驗室等。

　?。?）生產(chǎn)系統(tǒng)檢查官在接到FDA對某個藥廠進行現(xiàn)場檢查的通知后，會從FDA文件管理處調(diào)出該藥廠提交的DMF文件提前準備。

　　到現(xiàn)場后通常會隨機選一批或幾批完整的批記錄，然后對應DMF文件對應著檢查，對關(guān)鍵的操作步驟一條一條核對，這就要求提交的DMF文件必須與現(xiàn)場的操作完全一致。

　　在這過程中檢查官會關(guān)注對關(guān)鍵的操作步驟的控制，涉及偏差時的相關(guān)調(diào)查記錄。

　　（2）質(zhì)量體系質(zhì)量體系是FDA檢查的核心，檢查會涵蓋關(guān)鍵的質(zhì)量文件(偏差、投訴、OOS、召回、變更、自檢、驗證與確認、供應商管理等)，通常檢查官會隨機選取其中一個投訴或偏差，然后查看相關(guān)的調(diào)查記錄及相應的SOP，一方面評估藥廠的SOP是否合理，另一方面評估工廠能否夠按照SOP對質(zhì)量事件進行徹底的調(diào)查并采取有效的整改與預防措施（CAPA）以防止類似事件再次發(fā)生。

　　（3）廠房與設施這部分檢查官會關(guān)注工廠是否有良好的廠房與設施維護計劃并通過檢查相關(guān)的記錄來評估工廠能否按計劃對廠房與設施進行很好的日常維護，包括儀器的校準與確認、設備與設施（水系統(tǒng)與空調(diào)系統(tǒng)、壓縮空氣）的3Q確認等。

　?。?）實驗室QC文件檢查通常包括產(chǎn)品的質(zhì)量標準與檢驗方法確認與驗證，檢測記錄、穩(wěn)定性試驗方案與相關(guān)記錄以及其它檢查官在現(xiàn)場檢查時臨時需要的文件。

　　四、檢查的關(guān)鍵點

　　對任何公司來說，通過FDA驗廠最重要的條件是自己要嚴格執(zhí)行已經(jīng)確立的程序和操作流程以及記錄與數(shù)據(jù)的完整性與真實性，這兩點最能反映工廠的GMP質(zhì)量管理水平，而質(zhì)量體系正是FDA檢查的核心所在。

　　這就要求記錄的填寫一定要規(guī)范可讀，不得隨意篡改記錄，寫錯更改需要保證原輸入的可讀性，一旦檢查官對記錄的真實性產(chǎn)生質(zhì)疑，那對藥廠會非常的不利。

　　另外，接待人員回答提問要有技巧，不清楚的事情切忌馬上回答或者是使用“我記得、好像”之類的詞匯，這樣會給檢查官留下很不專業(yè)的印象，不確定的可以先查文件，幾個人商量定下來之后再回答。

　　五、總結(jié)

　　檢查官通常會留出一天時間來做總結(jié)，對整個檢查期間的發(fā)現(xiàn)進行匯總，即483表，并現(xiàn)場宣讀483上的每一條發(fā)現(xiàn)，并詢問工廠對各條發(fā)現(xiàn)是否有異議，如果工廠有需要解釋的地方，可以充分利用好此機會。

　　如果FDA檢查官認為解釋有理，一般會對所提的問題進行修改或取消。如果對所發(fā)現(xiàn)的問題無異議，一般工廠代表人或公司總經(jīng)理需要作出表態(tài)表示接受檢查過程中的發(fā)現(xiàn)，然后雙方在483表格上正式簽字。

　　FDA要求藥廠對提出的問題盡快(一般在兩周到一個月，根據(jù)情況而定)做出書面答復，其中要求提供明確的較詳細的整改回復，在規(guī)定時間內(nèi)遞交到FDA地區(qū)辦公室。

　　FDA檢查官在回國后根據(jù)藥廠的整改報告寫出一份非常詳細的檢查報告送交FDA有關(guān)主管部門(如新藥評價中心，獸用藥評價中心等)。

　　六、最后的決定——批準(或不批準)的通知函

　　按FDA的規(guī)定，F(xiàn)DA檢查官無權(quán)對是否批準做出決定。FDA檢查官在檢查報告中非?？陀^地說明一切情況和存在問題，藥廠的態(tài)度和整改措施，對該藥廠是否可以得到批準會提出個人的建議，它對FDA做出批準或不批準的決定是具有關(guān)鍵性的影響的。

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