仿制藥是與原研藥具有相同活性成分、 劑型、給藥途徑和治療作用的藥品，要證明其在質(zhì)量和療效上與原研藥品能夠一致，通常需進(jìn)行生物等效性（BE）臨床試驗，其臨床試驗的質(zhì)量直接關(guān)系到群眾的用藥安全和臨床療效。隨著我國藥物臨床試驗相關(guān)法律法規(guī)的不斷完善和監(jiān)管力度的加強，臨床試驗的水平和質(zhì)量不斷提高，但是在國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）開展的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查中，暴露了BE臨床試驗數(shù)據(jù)在真實性、規(guī)范性和完整性方面存在諸多的問題。筆者根據(jù)多年來從事藥物臨床試驗管理的工作經(jīng)驗，結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的自查核查狀況， 將BE臨床試驗中存在的問題進(jìn)行了梳理、歸納及分析，并就如何嚴(yán)格遵循 GCP 規(guī)范、保證臨床試驗數(shù)據(jù)真實可靠、試驗結(jié)果客觀可信，提出對策建議，供同道們參考。
1 常見問題
1.1 臨床試驗條件與合規(guī)性欠缺
?。?/span>1）臨床試驗由第三方托管，研究者未實際參與過程實施，原始記錄卻由其簽名；
?。?/span>2）倫理審查批準(zhǔn)的方案和知情同意書與執(zhí)行的版本不一致；
?。?/span>3）Ⅰ期研究的人員、床位數(shù)不能滿足臨床試驗需求，承接的試驗項目超出了所能接受的能力；
?。?/span>4）檢測儀器無審校追蹤功能；
?。?/span>5）臨床試驗合同經(jīng)費未覆蓋臨床試驗所有開支，如受試者補償費、餐飲費、床位費、理化檢查費、測試費、研究者勞務(wù)費等；
?。?/span>6）申請人或合同研究組織（CRO）對臨床試驗過程監(jiān)查不力。
1.2 原始數(shù)據(jù)記錄缺失
?。?/span>1）僅有病例報告表（CRF），沒有原始病歷記錄，或無篩選失敗受試者的知情同意書（ICF）及原始記錄，或原始記錄為事后整理、補就；
?。?/span>2）試驗期間受試者發(fā)生不良事件（AE）無記錄，或記錄不全，僅記錄 AE 名稱，未記錄其發(fā)生、進(jìn)展、處理、隨訪、轉(zhuǎn)歸、嚴(yán)重程度及與藥物相關(guān)性判斷等內(nèi)容，理化檢查異常無分析判斷，或未進(jìn)行隨訪；
?。?/span>3）缺少受試者出入院時間以及入住期間的管理、飲水、飲食控制等記錄；（4） 圖譜文件編碼序列間缺失圖譜；
?。?/span>5）原始實驗記錄不完整，缺少每批次實驗條件、分析過程、實驗結(jié)果等信息；
?。?/span>6）分析測試的儀器設(shè)備沒有相關(guān)維護(hù)記錄，使用記錄不完整，缺少檢測樣品名稱、數(shù)量等關(guān)鍵信息。
1.3 試驗過程存疑
?。?/span>1）受試者補償費發(fā)放表名單與入組受試者名單不一致；
?。?/span>2）同一受試者在相同時間周期參加兩項臨床試驗，或多名受試者生命體征、心電圖圖譜雷同；
?。?/span>3）方法學(xué)驗證及生物樣本測試的稽查軌跡中系統(tǒng)時間被修改，樣品編號與對應(yīng)的圖譜中文件編碼順序被調(diào)換，或同一樣品兩個不同序列運行時間重合；
（4）同一單位不同品種，或不同單位同一品種/不同品種之間的研究資料的文字、 實驗數(shù)據(jù)、照片/圖譜雷同， 或同一品種圖譜各峰的保留時間、峰面積完全一致， 或多個峰中僅個別峰有微小差別；
?。?/span>5）檢測用對照品和內(nèi)標(biāo)稱量數(shù)據(jù)無法溯源；
（6）實驗記錄人超出其工作年限，或樣本放置時間超過驗證時間；
（7）有測試圖譜，未見相應(yīng)的軌跡文件，或軌跡文件顯示測試數(shù)量與實驗記錄的測試數(shù)量不一致。
1.4 選擇性使用數(shù)據(jù)
?。?/span>1）CRF 或總結(jié)報告與原始資料不一致，如原始記錄中有 AE 或 SAE，CRF 及總結(jié)中未報告，或選擇正常的理化檢查指標(biāo)報告；
（2）同一批次樣品測試兩次，數(shù)據(jù)差異較大，選擇使用某一數(shù)據(jù)；
（3）備份的電子數(shù)據(jù)少于工作站數(shù)據(jù)；
（4）棄用圖譜數(shù)據(jù)未在原始記錄及總結(jié)報告中描述；
?。?/span>5）檢測原始記錄本中的記錄與稽查軌跡記錄不一致，軌跡文件顯示有血樣樣本測試記錄，但數(shù)據(jù)未采用，未見相關(guān)原始記錄；
?。?/span>6）重復(fù)檢測的樣品用同一文件命名并覆蓋原有圖譜， 報告中僅提交其中一次文件的情況；
（7）原計算機有電子圖譜，記錄本記錄為“進(jìn)樣失敗，無圖譜”，樣本測試未見報告和相應(yīng)圖譜；
?。?/span>8）部分受試者分析序列采集過程中斷，質(zhì)控樣本重復(fù)進(jìn)樣，部分樣本重復(fù)分析而沒有隨行質(zhì)控，但數(shù)據(jù)被采用。
1.5 試驗用藥品管理不嚴(yán)謹(jǐn)
?。?/span>1）受試制劑不真實，試驗用藥為同一制劑；
（2）缺少藥物配備過程記錄；
?。?/span>3）檢驗報告批號、有效期與臨床試驗用藥不一致；
?。?/span>4）藥品儲存條件不符合要求；
?。?/span>5）試驗用藥的驗收入庫、領(lǐng)取、使用、退回或留樣保存記錄不完整，或數(shù)量不能完全一一對應(yīng)；
?。?/span>6）藥物使用記錄表、溫濕度記錄等為事后整理補就。
1.6 生物樣品信息不全
（1）采血記錄表及 CRF 中采血的“實際時間”為根據(jù)用藥時間推算出來的理論時間；
（2）樣品交接記錄缺少樣本標(biāo)識、數(shù)量、轉(zhuǎn)運方式和條件、樣本狀態(tài)等信息，貯存樣本無存入、領(lǐng)取記錄；
?。?/span>3）溫度記錄上沒有明確儲存冰箱編碼和地點；
（4）周末和法定假日樣品保存沒有溫度監(jiān)控和記錄。
2 對策建議
2.1 遵循規(guī)范指南及方案[2-7]
BE 臨床試驗包括臨床與檢測兩部分，Ⅰ期病房及實驗室應(yīng)按照《藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導(dǎo)原則（試行）》、《藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南》建設(shè)要求，配備相關(guān)人員、床位、場所設(shè)施、儀器設(shè)備等，制定管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）；臨床試驗方案及其實施過程中應(yīng)遵循《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《2015 年藥典-9011 藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則》、《2015 年藥典-9012 生物樣品定量分析方法驗證指導(dǎo)原則》、《生物利用度和生物等效性試驗用藥品的處理和保存要求技術(shù)指導(dǎo)原則》、《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》（以下泛稱標(biāo)準(zhǔn)與法規(guī)），確保方法科學(xué)，結(jié)果真實可靠。
試驗方案或 SOP 中應(yīng)先確定試驗樣品重新分析、選擇報告值的標(biāo)準(zhǔn)；總結(jié)報告中應(yīng)提供重新分析的樣品數(shù)目以及所占樣品總數(shù)的比例；方案中還應(yīng)確定剔除病例標(biāo)準(zhǔn)，包括：首個樣品為Cmax，且未采集早期（給藥后 5~15min）樣品的受試者數(shù)據(jù)，給藥前血藥濃度大于Cmax 的 5%的受試者數(shù)據(jù)，服用常釋制劑后， 在Tmax 中位數(shù)值兩倍的時間以內(nèi)發(fā)生嘔吐的受試者數(shù)據(jù)，服用控釋制劑，在服藥后短于說明書規(guī)定的服藥間隔時間內(nèi)發(fā)生嘔吐的受試者數(shù)據(jù)。
2.2 數(shù)據(jù)采集及試驗過程真實并可溯源[8-10]
2.2.1 保證源數(shù)據(jù)真實
原始數(shù)據(jù) （包括電子數(shù)據(jù)）是臨床試驗過程中產(chǎn)生的第一手資料，即源數(shù)據(jù)，包括：受試者的醫(yī)療文件（門診/住院病歷或研究病歷、理化檢查報告），ICF，數(shù)據(jù)接收、采集、處理、報告和存儲信息，試驗用藥品管理記錄，禁食/進(jìn)食/ 飲水管理記錄，生物樣本管理記錄，實驗記錄本，圖譜文件，儀器維護(hù)使用記錄，與申請人的溝通記錄等。
藥物臨床試驗中受試者的試驗相關(guān)信息均應(yīng)及時、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實地記錄于病案和正確地填寫至病例報告表中，納入的受試者在醫(yī)院管理信息系統(tǒng)（HIS）中掛號、實現(xiàn)繳費，在電子病歷系統(tǒng)（EMR）中開具理化檢查申請單，在臨床檢驗管理系統(tǒng)（LIS）、醫(yī)學(xué)圖像存檔和通訊系統(tǒng)（PACS）、超聲圖文信息系統(tǒng)（USS）等相關(guān)系統(tǒng)中完成相關(guān)檢查，真正實現(xiàn)臨床試驗軌跡能夠有據(jù)可查。源計算機賬戶進(jìn)行安全設(shè)置，分析測試數(shù)據(jù)采集有審計跟蹤（auditrail)功能，數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移，數(shù)據(jù)備份。
2.2.2 關(guān)注相關(guān)數(shù)據(jù)的一致性
病歷報告表（CRF）中的數(shù)據(jù)來源于原始數(shù)據(jù)，鎖定的數(shù)據(jù)庫與原始數(shù)據(jù)的一致性，統(tǒng)計分析、總結(jié)報告與數(shù)據(jù)庫的一致，特別是 AE、SAE 是否記錄與報告，對應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算核查方法學(xué)確證和未知樣本檢測的原始數(shù)據(jù)一致性，方法學(xué)確證和未知樣本檢測的原始數(shù)據(jù)與總結(jié)報告的一致性，還應(yīng)注意執(zhí)行方案、ICF 的版本與倫理批件的一致性，試驗用藥品記錄（關(guān)注批號、數(shù)量）的一致性，生物標(biāo)本記錄的一致性。
2.2.3 檢測實驗過程記錄的真實完整性
方法學(xué)確證和未知樣本檢測的原始記錄有實驗部門、人員、日期、條件、過程及結(jié)果等；儀器進(jìn)樣采集信息要記錄失敗分析批內(nèi)容；重要信息修改應(yīng)說明詳細(xì)原因，如為謄寫，應(yīng)保存原始記錄；如有Cmax、AUC 等手動積分應(yīng)記錄其合適理由；復(fù)測生物樣本應(yīng)有復(fù)測數(shù)量、復(fù)測原因及采用數(shù)據(jù)的說明。
2.2.4 生物樣本的管理軌跡可溯源
生物樣本采集應(yīng)在Ⅰ期病房，其標(biāo)識具有唯一性，采集時應(yīng)記錄實際采集時間，生物樣品的采集、預(yù)處理、保存、轉(zhuǎn)運過程的各個環(huán)節(jié)均要有詳細(xì)記錄， 包括數(shù)量、來源、轉(zhuǎn)運方式和條件、樣本狀態(tài)、樣本交接時間、交接人簽名、存放地點及存放冰箱溫度等，尤其注意冷鏈運輸過程記錄，以及復(fù)測樣本的使用及留樣數(shù)量，如有銷毀，核查是否在規(guī)定期限內(nèi)，銷毀有無記錄。
2.2.5 分析測試圖譜的可溯源
生物樣本測定圖譜是數(shù)據(jù)溯源的重要依據(jù)，包括方法學(xué)驗證圖譜及隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線、受試者分析批的所有圖譜（相應(yīng)質(zhì)控樣品和校正標(biāo)樣圖譜）、 標(biāo)示分析日期和進(jìn)樣時間、受試者編碼、樣品編號等信息，并提供積分參數(shù)。紙質(zhì)圖譜及相應(yīng)的電子圖譜信息至少包含進(jìn)樣時間、峰高/峰面積、血藥濃度。注意圖譜文件編碼/ 測試樣本編碼與生物樣本編碼的一致性，紙質(zhì)圖譜與源計算機工作站電子圖譜的一致性，圖譜進(jìn)樣/采集時間與文件編碼順序、試驗時間順序的一致性及進(jìn)樣的連續(xù)性， 圖譜數(shù)據(jù)與總結(jié)報告的一致性，對于失敗分析批數(shù)據(jù)， 原始記錄及總結(jié)報告有無記載， 分析計算數(shù)據(jù)及結(jié)果在相應(yīng)的軟件上可重現(xiàn)，且與總結(jié)報告的一致性。
2.3 加強臨床試驗相關(guān)物資的管理
2.3.1 實驗儀器、材料等的管理
實驗儀器設(shè)備如電子天平、pH 計、超低溫冰箱、HPLC、LC/MS 及計量器具（如移液槍、容量瓶等）有檢定、校準(zhǔn)記錄及期間核查記錄，儀器故障維修、日常的維護(hù)及使用記錄，分析時間應(yīng)在檢定、校準(zhǔn)效期內(nèi)。實驗室精密儀器要通過 3Q 認(rèn)證（安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)）。實驗材料（試劑、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等）的采購、接收、儲存和分發(fā)、使用、稱量、溶液配制等均有詳細(xì)記錄，剩余樣品應(yīng)記錄保管部門、 保管方式及相關(guān)責(zé)任人。用于臨床試驗數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析的計算機系統(tǒng)經(jīng)過驗證，并具有系統(tǒng)自動生成的稽查蹤跡，對數(shù)據(jù)的所有修改都自動保留更改痕跡，具有權(quán)限設(shè)置。
2.3.2 試驗用藥品管理
生物等效性試驗用藥主要包括受試制劑與參比制劑，其接受、貯存、使用、隨機抽取及留樣等過程有相關(guān)記錄，保證完整性和原始性，包括藥物抽取隨機化方案、隨機抽取/留樣記錄表、藥物驗收入庫/出庫/領(lǐng)用記錄表、藥物發(fā)放使用記錄表、特殊藥物配制記錄表、溫濕度記錄表，注意相關(guān)數(shù)據(jù)之間的對應(yīng)一致。
2.3.3 餐飲管理
按照方案要求對受試者的飲食、飲水進(jìn)行管理，禁食、進(jìn)食時間要有記錄，保存食譜，高脂飲食要提供其蛋白、糖類和脂肪的熱量比例的計算依據(jù)。
2.3.4 試驗用耗材的管理
包括注射針筒/針頭、留置針、抗凝管等均應(yīng)提供購買單位、發(fā)票及相關(guān)資質(zhì)證明。
2.4 各負(fù)其職，各盡其能
申請人是藥物臨床試驗的發(fā)起者和受益者，對注冊申報的數(shù)據(jù)承擔(dān)全部法律責(zé)任，申請人充分知曉并在臨床試驗過程中認(rèn)真履行其職責(zé)，是臨床試驗質(zhì)量的重要保證，CRO 受申請人委托， 為藥物臨床試驗的具體承擔(dān)者， 應(yīng)制定監(jiān)查計劃進(jìn)行核查，保證數(shù)據(jù)完整、準(zhǔn)確、真實、可靠；藥物臨床試驗機構(gòu)是臨床試驗行為的管理者，研究者是臨床試驗的實施者，主要職責(zé)就是將數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表中。只有各個利益相關(guān)方真正履行各自的職責(zé)，加強自律性，形成各方流暢規(guī)范的合作機制，才能提高藥物臨床試驗的質(zhì)量。
2.5 加強監(jiān)管，建立誠信機制
臨床試驗數(shù)據(jù)造假是制藥工業(yè)發(fā)展中的一個 “毒瘤”，嚴(yán)重影響了制藥行業(yè)的健康發(fā)展和社會公信力。數(shù)據(jù)的真實性是藥物臨床試驗的生命線，CFDA 發(fā)布的 《關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》 中指明， 對臨床試驗數(shù)據(jù)弄虛作假的申請人、 CRO、臨床試驗機構(gòu)、研究者按照相關(guān)規(guī)定進(jìn)行查處，并予嚴(yán)懲，直至追究刑事責(zé)任[1]。
對臨床試驗的監(jiān)督檢查不僅以臨床試驗機構(gòu)和研究者的核查為主，還要加強對藥物臨床試驗申請人和 CRO 的現(xiàn)場核查[11]。要建立誠信記錄，構(gòu)建統(tǒng)一的信用信息共享平臺，讓失信者“一處失信，處處受制”，從而提高失信的成本，讓守信者享受到高效率和低成本的回報。要在藥品審評、注冊、日常監(jiān)督等工作中，擴大信用評級、信用報告等信用信息的使用范圍，促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)健康發(fā)展。文章來源：《藥學(xué)與臨床研究》, 2016, 24(5):425-428，作者：朱玉先等。
以上就是廣東臨床研究機構(gòu)--桐暉藥業(yè)小編分享的有關(guān)“生物等效性臨床試驗數(shù)據(jù)核查中常見問題與對策建議”的全部內(nèi)容，供大家參考!
廣州市桐暉藥業(yè)有限公司是一家符合現(xiàn)代化管理要求的CRO公司，在進(jìn)口原料藥細(xì)分領(lǐng)域是為業(yè)界翹楚，為客戶提供專業(yè)的藥學(xué)研發(fā)、臨床預(yù)BE、臨床試驗等臨床評價服務(wù)，實現(xiàn)藥學(xué)到臨床一站式服務(wù)解決方案。目前的重點業(yè)務(wù)主要包括：原料藥聯(lián)合申報、參比制劑一次性進(jìn)口、臨床預(yù)BE/正式BE和一致性評價服務(wù)。如需合作，歡迎來電咨詢!