新藥開發(fā)過程中將臨床研究分為Ⅰ~Ⅳ期。Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，目的在于觀察人體對新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。Ⅰ期臨床試驗一般從單劑量開始，在嚴(yán)格控制的條件下，將試驗藥品用于少數(shù)經(jīng)過篩選合格的健康受試者，評價試驗藥品在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征和耐受性。因為健康受試者無法獲得治療獲益，多以快速獲得經(jīng)濟(jì)來源為唯一的目的，所以可能存在故意不服用試驗藥品的情況。臨床試驗的過程，是一個不斷決策的過程。在每個臨床試驗結(jié)束后，都應(yīng)及時進(jìn)行階段性獲益與風(fēng)險評估，以決定終止或繼續(xù)進(jìn)行臨床研發(fā)。Ⅰ期臨床試驗是試驗藥品初步在人體的評價，與Ⅱ期和Ⅲ期試驗方案設(shè)計和給藥劑量密切相關(guān)，所以對數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性的要求更高。此外，Ⅰ期試驗納入的受試者相對少，如果因為個別受試者用藥的不準(zhǔn)確，對整個數(shù)據(jù)的影響將更大，導(dǎo)致試驗結(jié)果的偏倚，無法對Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗提供參考。本文總結(jié)并探討了口服、注射、吸入、透皮給藥等不同給藥方式的關(guān)鍵步驟，以期保證試驗結(jié)果的科學(xué)性、準(zhǔn)確性與客觀性，進(jìn)而保證后期臨床試驗的順利開展。

　　1 給藥前

　　1.1 知情同意

　　知情同意是臨床試驗中保障受試者權(quán)益的主要措施。首先要給予受試者充足的時間閱讀知情同意書，然后由研究者用通俗易懂的語言對知情同意書內(nèi)容進(jìn)行全面而且詳細(xì)地講解，包括試驗項目名稱、研究目的、試驗周期、試驗流程、試驗藥品、風(fēng)險、補償費用、受試者的權(quán)利和義務(wù)等。如果為飽腹試驗，要告訴受試者飽腹餐的菜譜和進(jìn)餐時間。鼓勵受試者提問，并耐心解答他們提出的任何疑問，給予其充足的時間考慮，從而保證受試者在充分知情的情況下決定是否自愿參加臨床試驗。

　　在確認(rèn)受試者入組研究后，為保證受試者依從性，研究者在試驗開始前1天再次詳細(xì)告知受試者試驗流程、給藥方式、給藥次數(shù)和注意事項等。如為靜脈滴注給藥，要告知受試者:①左右手臂各埋一支置管針，其中一支用于給藥，另一支用于藥代動力學(xué)取血。②靜脈滴注時長。③靜脈滴注時受試者的體位等。如為吸入給藥，要告訴受試者給藥前為什么要進(jìn)行吸入劑使用的培訓(xùn)，給藥過程為什么去不同的房間等。

　　1.2 給藥前的準(zhǔn)備

　　1.2.1 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

　　《藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導(dǎo)原則(試行)》中規(guī)定:Ⅰ期試驗研究室應(yīng)制訂相應(yīng)的管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)，并及時更新和完善。Ⅰ期試驗的SOP至少包括以下幾類:試驗設(shè)計、試驗實施過程、試驗用藥品管理、不良事件處置、數(shù)據(jù)管理、試驗總結(jié)報告、文檔管理、質(zhì)量控制等具有共性的SOP。針對具體每一項試驗，可能會有一些特殊的操作。如有的雙盲試驗，在藥品配制時需要設(shè)非盲藥師;有的試驗需要按照公斤體重給藥。這些特殊的操作需要單獨制定SOP，建議在制定這些SOP前進(jìn)行實際操作，以保證所寫的SOP具有可操作性。SOP制定后要對參與此項操作的研究者進(jìn)行培訓(xùn)。

　　1.2.2 人員、藥品、儀器設(shè)備

　　在研究者分工表中要明確每一位研究者在臨床試驗中可以承擔(dān)的工作。試驗開始前還需要明確每一個研究日每一項操作具體由哪位研究者完成。要有充足的研究者參與臨床試驗。

　　試驗開始前，要對試驗藥品進(jìn)行檢查，包括藥品的性狀、包裝、效期、貯存溫度等。確定入選受試者人數(shù)后，按照試驗所需藥量出庫試驗藥品，同時還需要取出一定的備用藥品，以備受試者在給藥過程中發(fā)生意外情況而不影響給藥進(jìn)程。給藥后如備用藥品未使用，應(yīng)及時返還入庫。

　　根據(jù)《生物利用度和生物等效性試驗用藥品的處理和保存要求技術(shù)指導(dǎo)原則》，需要對試驗藥品進(jìn)行抽樣。首先要根據(jù)試驗方案中藥品使用量和備份量，計算出需要抽取的藥量，然后根據(jù)抽樣隨機表對藥品進(jìn)行抽取。依據(jù)隨機抽取的藥物號由小到大的順序依次給予隨機號由小到大的受試者。剩余藥品留存?zhèn)洳椤?/p>

　　試驗開始前，要對試驗過程中需要的各種設(shè)備進(jìn)行檢查，如輸液泵、離心機、搶救設(shè)備是否運轉(zhuǎn)正常、在校驗合格期內(nèi)等。

　　2 給藥

　　根據(jù)Ⅰ期臨床試驗對飲食的要求，通常分為空腹和飽腹試驗。如果為空腹試驗，根據(jù)方案對禁食和/或禁水的時間要求，在給藥前要保證受試者符合禁食和/或禁水時間。研究者在禁食和/或禁水時間開始時，除了要囑咐受試者不能進(jìn)食進(jìn)水以外，還要確保受試者不能夠接觸到食物和可飲用的水源。如果為飽腹試驗，需要預(yù)先制定食譜且符合熱量、配比要求，并保證受試者在規(guī)定的時間內(nèi)將所提供的食物全部吃完。

　　所有受試者在給藥前均需排空尿液，一方面因為Ⅰ期試驗中有些項目要求分段留取受試者尿液，用于測定尿中藥物濃度，所以給藥前要留取受試者空白尿樣;另一方面是為避免受試者在給藥后短時間內(nèi)去衛(wèi)生間，在此時間段若出現(xiàn)不良事件，如摔倒、嘔吐等，研究者無法及時關(guān)注。

　　給藥前研究者需要根據(jù)可以識別其身份的腕帶再次核對受試者身份，并確認(rèn)其已按照方案完成給藥前的所有程序，且符合入選排除標(biāo)準(zhǔn)，可以進(jìn)入本研究。

　　給藥過程至少要由2位研究者完成，分別負(fù)責(zé)給藥與核對。研究者不能用手直接觸摸試驗藥品。給藥完成后，參與給藥的研究者要認(rèn)真洗手后再從事其他工作，以免試驗藥品經(jīng)非給藥途徑進(jìn)入需要測定的生物樣本中。

　　給藥后，研究者需要密切觀察受試者，關(guān)注藥物可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)。當(dāng)出現(xiàn)不良事件時，應(yīng)首先積極進(jìn)行醫(yī)療救治。

　　2.1 口服給藥

　　對于健康受試者來說，服用試驗藥品不會帶來治療方面的獲益。為避免受試者未服用藥品，影響對藥品的評價，研究者要確保受試者已服下試驗藥品。確保受試者服藥有以下幾個關(guān)鍵點:①請受試者坐位服藥。一方面可以避免藥物和送服水遺灑，另一方面也便于研究者檢查服藥情況。②將試驗藥品放在服藥杯中，讓受試者直接使用服藥杯將藥品放入口腔，然后用規(guī)定的水量送服。③受試者服藥后要檢查其口腔、服藥杯和水杯，請受試者回答簡單的問題，確認(rèn)藥品已送服。④服藥后要有專人看護(hù)，關(guān)注是否出現(xiàn)不良事件以及主觀原因的嘔吐?？醋o(hù)時間通常為1~2h。

　　2.1.1 片劑、膠囊劑

　　片劑和膠囊劑需要用水服送，所以要準(zhǔn)備體積準(zhǔn)確且溫度適宜的純凈飲用水。給藥前需要對服藥杯逐一進(jìn)行標(biāo)識，包括隨機號、試驗藥和對照藥等。除非藥品有特殊要求，通常情況受試者要將藥品整片吞下，不能嚼服。

　　2.1.2 混懸液

　　混懸劑在運輸或貯存過程中可能產(chǎn)生沉淀或藥物濃度不均勻的情況，稍加振搖就能分散均勻，所以配藥時要注意混勻，以保證給藥劑量的準(zhǔn)確。配藥時要手持藥瓶，輕輕上下顛倒搖勻，既要保證藥品能夠充分混勻，又要避免用力過大產(chǎn)生氣泡，影響量取準(zhǔn)確。如果藥瓶瓶口較寬，可以用定量準(zhǔn)確的量器，如移液管，注射器等直接量取。如果藥瓶瓶口較窄，不易量取，可以將藥液倒入清潔、對藥液無吸附的容器，如燒杯中，然后量取。量取過程中量器的頭部應(yīng)包封于藥液液面下，抽取完畢后用無菌紗布擦拭量器外部多余的藥液，并觀察量器內(nèi)是否有氣泡。如有氣泡，需要重新抽取藥液。將量器中的藥液注入編有受試者隨機號的干凈且對藥液無吸附的容器中，如燒杯。注入過程中量器的頭部應(yīng)貼容器壁緩慢注入。每次量取藥液前均需將藥液混合均勻。

　　給藥時，研究者要告訴受試者先直接服用容器中的藥液，因混懸液流動相對緩慢，所以受試者需要將容器在口腔中傾斜停留大約10s。待受試者吞咽藥液后，用預(yù)先準(zhǔn)備的規(guī)定量水分多次置入容器中，將殘余藥液與水讓受試者服下，從而保證受試者服用了規(guī)定的藥量。

　　2.2 注射給藥

　　靜脈給藥通常需要使用輸液泵，因此在給藥前需要確定輸液泵的檢測和校準(zhǔn)是否在有效期內(nèi)，儀器是否運轉(zhuǎn)正常。根據(jù)方案要求，確定輸液泵的輸注時間和輸注速度。

　　配藥前需要填寫用藥標(biāo)簽，包括受試者隨機號、藥物劑量和配制時間。將標(biāo)簽粘貼在需要配制的輸液袋上，根據(jù)藥物的穩(wěn)定性，盡量做到現(xiàn)配現(xiàn)用。靜脈給藥的配制需要注意:①小容量注射液或者注射用粉針劑需要用溶媒溶解后靜脈滴注，通常會使用標(biāo)示量為100，250或500mL的大輸液，如0.9%NaCl。經(jīng)測試大輸液實際裝量均略大于標(biāo)示量，可能是考慮到臨床配液過程中會有部分液體被廢棄。因此，配液時需要考慮液體體積對試驗藥品濃度的影響。如果需要嚴(yán)格控制藥液濃度，在試驗開始前研究者要對大輸液體積進(jìn)行標(biāo)定，首先對大輸液進(jìn)行稱重，然后將里面所有液體擠出，用量筒對液體體積進(jìn)行測量，并稱量空袋的重量。根據(jù)液體體積及重量計算出該廠家該批號大輸液的平均液體密度及外包裝的平均重量。在使用該規(guī)格輸液進(jìn)行配液前，由2名研究者取符合數(shù)目的液體進(jìn)行稱量，減去外包裝重量，利用平均液體密度計算出每袋大輸液的實際體積，超出部分，用記號筆對輸液袋進(jìn)行標(biāo)注，如“-10mL”字樣。配液藥師在使用該袋輸液時需先額外抽出標(biāo)定的液體體積棄去，再進(jìn)行配藥。②研究護(hù)士將輸液袋與輸液管連接調(diào)試過程中，會損失部分藥液，需要考慮是否增加藥液量。

　　靜脈給藥時多為臥位，患者易在給藥過程中出現(xiàn)困倦。因此，研究者要在給藥過程中與受試者進(jìn)行輕聲適度的交談，保證患者處于清醒狀態(tài)，若有不適能夠及時告知，從而保證受試者的安全。

　　注射給藥在觀察受試者全身反應(yīng)的同時，還應(yīng)關(guān)注受試者注射部位的藥物不良反應(yīng)。

　　2.2.1 靜脈滴注

　　靜脈滴注給藥，需要提前在受試者上臂兩側(cè)分別埋入留置針，一側(cè)用于靜脈給藥，另一側(cè)用于藥代動力學(xué)和安全性監(jiān)測取血。將輸液泵安放在受試者床旁適當(dāng)位置，接通電源。連接已配制的輸液袋與輸液泵管，排掉輸液泵管中的空氣，備用。設(shè)置所需給藥的容積和時間，將輸液泵和輸液泵管連接好并再次檢查是否排盡輸液泵管內(nèi)空氣后，將輸液泵管與受試者留置針連接。輸液完畢后關(guān)閉輸液泵，立刻拔除輸液泵管。

　　輸液過程中，研究者要不斷進(jìn)行巡視，觀察輸液流速是否正常，觀察受試者有無不適。輸液過程中如果輸液泵停止工作，通常是因為輸液泵管中有氣泡，研究護(hù)士要立即檢查原因并作出相應(yīng)的處理。如果輸液泵停止工作至再次開始工作的時間較短，可以繼續(xù)進(jìn)行輸注，輸液結(jié)束時間晚于計劃時間，藥代動力學(xué)取血時間也要推遲。如果試驗藥品半衰期較短，而輸液泵停止工作至再次開始工作的時間較長，繼續(xù)給藥將影響該藥的藥代動力學(xué)參數(shù)計算，則需要停止繼續(xù)給藥。因此在試驗開始前，主要研究者、統(tǒng)計人員與申辦方進(jìn)行方案討論時，應(yīng)將此類問題進(jìn)行討論，并確定輸液過程中可以接受的停泵時長。

　　2.2.2 肌內(nèi)注射和皮下注射

　　選擇適宜容量的注射器，標(biāo)注受試者隨機號后，吸取藥液備用。給藥前，需要先評估受試者注射部位的皮膚無異常情況，如皮膚破損，確認(rèn)無異常后給藥。給藥時注意避開易受摩擦的部位，如系皮帶部位的皮膚。

　　肌內(nèi)注射需根據(jù)方案確定注射部位，一般選擇肌肉較厚，離大神經(jīng)、大血管較遠(yuǎn)處，如臀大肌、臀小肌、臀中肌、股外側(cè)肌、上臂三角肌。注射部位消毒后繃緊皮膚，垂直刺入2.5~3.0cm，觀察無回血后固定針頭給藥。

　　皮下注射給藥時通常選擇腹部為注射部位，受試者取臥位，注射部位消毒后快速進(jìn)針，固定針?biāo)?，回抽無回血后緩慢注射藥液。注射結(jié)束后，快速拔針，用無菌棉簽適度按壓進(jìn)針點片刻，防止藥液從針孔流出。

　　肌內(nèi)注射或皮下注射給藥后，在針頭拔出后如有出血，應(yīng)進(jìn)行記錄，以備藥代動力學(xué)分析用。

　　2.3 吸入給藥

　　對吸入制劑的評價不僅與制劑本身有關(guān)，也與使用者的主動呼吸情況，如使用者的性別、年齡、呼吸的深度、力度、速度、持續(xù)時間等密切相關(guān)。因此，篩選受試者時，除常規(guī)檢查以外，還需進(jìn)行肺功能檢查。吸入制劑的給藥情況與使用者對裝置的操作情況，如使用者嘴部與裝置的接觸情況(包括使用時嘴部與裝置的閉合情況或者裝置深入嘴部的情況)、使用者的呼吸與裝置操作的協(xié)調(diào)一致性、使用者對裝置的操作正確與否等密切相關(guān)。

　　給藥前，將氣霧劑制劑從包裝盒中取出，按照隨機表中的藥物編號標(biāo)記在瓶身上。因為氣霧劑噴出后會在空氣中彌散，有導(dǎo)致非給藥途徑的藥物進(jìn)入需要測定的生物樣本中的風(fēng)險，所以建議在給藥過程中，將受試者需要停留的房間按照功能分為3間。所有入組的受試者在房間A等候，逐一進(jìn)入房間B(給藥房間)。所有進(jìn)入房間B的研究者要穿著隔離衣和鞋套，戴口罩和帽子，受試者要穿著隔離衣和鞋套，戴帽子，離開房間時要將這些物品脫掉并留在房間B內(nèi)，從而避免附著于這些物品上的藥物被帶到其他房間中。給藥后的受試者進(jìn)入房間C，進(jìn)行給藥后的觀察和其他操作。承擔(dān)給藥工作的研究者不再進(jìn)行其他試驗操作，如抽血和離心等，以防非給藥途徑的藥物進(jìn)入需要測定的生物樣本中。

　　吸入完成后需要讓受試者有效漱口3次以上，以避免藥物經(jīng)消化道吸收，影響藥物濃度的測定，同時降低藥物對口腔的刺激。

　　2.4 透皮給藥

　　透皮貼劑是藥物經(jīng)皮膚吸收產(chǎn)生全身或局部治療作用的薄片狀制劑，通常粘貼于皮膚較薄，血流豐富，易于藥物吸收的部位，如前胸，上臂內(nèi)側(cè)。在給藥過程中，貼劑與皮膚的粘合程度會影響藥物的吸收。因此需要注意:①給藥當(dāng)天要對計劃粘貼透皮貼劑的部位進(jìn)行清潔，應(yīng)在給藥前至少15min，使用清水沖洗皮膚，不能使用肥皂、酒精或其他可能刺激皮膚或改變皮膚性質(zhì)的物質(zhì)，沖洗后待皮膚完全干燥再使用貼劑。②粘貼透皮貼劑后，研究者要用手按壓貼劑30s，包括貼劑邊緣部位，確保貼劑和受試者皮膚完全接觸，并囑咐受試者保持貼劑的干燥。③給藥期間不需要使用其他輔助膠帶增加粘附性，研究者需要定時檢查貼劑是否與皮膚粘合緊密。如果貼劑脫開或脫落，記錄時間，不需要再貼回原位。④如果為多劑量給藥，盡量選擇同一區(qū)域的不同部位進(jìn)行粘貼。

　　3 討論

　　藥物臨床試驗是以受試者為核心，觀察其使用藥物的安全性和有效性。Ⅰ期臨床試驗是各期臨床試驗之首，是為Ⅱ期臨床試驗提供藥物安全性和劑量范圍的臨床試驗。給藥過程中，研究者的操作規(guī)范與否直接關(guān)系到受試者的安全性和藥品療效的評價。于2017年7月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查階段性報告》中顯示，經(jīng)對313個藥品注冊申請的現(xiàn)場核查報告進(jìn)行分析，共發(fā)現(xiàn)5111條缺陷項。其中方案違背方面(占12.0%)、試驗用藥品管理過程與記錄方面(占11.6%)中均涉及試驗用藥，如給藥方式、給藥劑量偏離試驗方案。對受試者的正確給藥是Ⅰ期臨床試驗的關(guān)鍵步驟之一，給藥過程中的每個細(xì)節(jié)都關(guān)系到試驗結(jié)果的安全性、有效性和科學(xué)性。作為研究者，我們既要考慮參與Ⅰ期臨床試驗受試者的特點，同時要考慮到試驗藥品理化性質(zhì)、給藥途徑等特點，制定相應(yīng)的制度和SOP，不斷在實踐中總結(jié)經(jīng)驗，完善各種操作，才能保證試驗結(jié)果的科學(xué)性、準(zhǔn)確性與客觀性，進(jìn)而保證后期臨床試驗的順利開展。(來源：中國臨床藥理學(xué)雜志 第34卷第7期 2018年4月(總第261期)，作者：陳湉傲、梁雁等)

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