注射劑可直接注入人體發(fā)揮療效，是風險程度最高的劑型之一。今天一致性評價機構-桐暉小編分享的這篇文章從國內(nèi)注射劑仿制藥現(xiàn)狀和國內(nèi)外相關技術法規(guī)要求等方面，對注射劑一致性評價相關技術要求進行分析和總結，為今后注射劑仿制藥一致性評價工作的開展提供一定的研究思路。
注射劑是指可直接注入人體的給藥劑型，包括溶液劑、注射用無菌粉末、注射用濃溶液，以及注射用微球、納米乳和脂質體等特殊注射劑。由于注射劑是直接注入人體發(fā)揮藥效，因此相對于口服制劑而言，也是風險比較大的一種劑型。據(jù)2016年度《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告》(CFDA頒布)顯示，2016年藥品不良反應/事件報告中靜脈注射給藥占59.7％，其他注射給藥(如肌內(nèi)注射、皮下注射等)占3.4％，口服給藥占33.7％，其他給藥途徑(如外用、貼劑等)占3.2％[1]。目前，因受國內(nèi)藥品銷售政策、醫(yī)院用藥習慣等因素的影響，在同一品種存在多種劑型可選的情況下，國內(nèi)臨床偏向于選擇注射劑。同時，我國醫(yī)藥行業(yè)也正處于產(chǎn)業(yè)升級轉型時期。正是基于這樣的時代背景，2017年10月8日中共中央辦公廳國務院辦公廳印發(fā)《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》。
1、國內(nèi)注射劑仿制藥現(xiàn)狀
我國普通仿制藥注射劑一般經(jīng)藥學研究審評通過后可直接批準上市，由于我國注射劑仿制藥長期以來一直“仿標準”而不是“仿品種”，即只重視與原研的質量標準中指標(如pH、含量等常規(guī)指標)的對比，而未對處方工藝進行認真剖析，因此常常隨意更改產(chǎn)品處方、劑型，對產(chǎn)品處方的合理性、生產(chǎn)技術核心等重視不夠，造成臨床應用中不良反應發(fā)生率高于原研制劑，甚至隨意更改注射劑生產(chǎn)工藝，如2006年的“欣弗”事件。目前，國內(nèi)化學藥注射劑常見問題如下。
1.1立題合理性不足
立題合理性問題主要突出表現(xiàn)在改規(guī)格、改劑型、改鹽基注射劑的品種(“三改”品種)上，《技術要求》中明確指出：改規(guī)格品種需要根據(jù)說明書用量論證其科學性、合理性和必要性；改劑型和改鹽基品種則需要有明確的臨床優(yōu)勢。
1.2處方工藝與原研不一致
國內(nèi)注射劑仿制藥常見隨意更改輔料種類和用量，特別是對于一些重要的功能性輔料的改變，則應該考慮其安全性和有效性。如注射用伏立康唑原研制劑(威凡)采用磺丁基-β-環(huán)糊精(SBE-β-CD)進行增溶，而國內(nèi)產(chǎn)品處方不盡相同，如采用專用溶劑(丙二醇和乙醇混合溶液)進行溶解，或采用羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)進行增溶[3]。現(xiàn)研究表明[4]，SBE-β-CD對伏立康唑的增溶效果要遠優(yōu)于HP-β-CD，相同輔料用量的情況下，SBE-β-CD對伏立康唑的增溶效果至少為HP-β-CD的2倍。
1.3質量控制需要提升
歷史上，我國對仿制藥質量對比研究不夠重視，常以仿制標準如進口注冊標準或中國藥典(ChP)為主要目標，因此結果常為質量標準一致，但質量不一致[5]。例如維生素C注射液收載于ChP2015第二部中，其標準中未制定有關物質檢查項。孫春艷等對國內(nèi)維生素C注射液進行了質量評價，結果表明68批樣品中有6批雜質總量超過1.0％，建議需要進一步完善質量標準，增加有關物質檢查項[6]。
1.4穩(wěn)定性較差或貯藏條件與原研不一致
穩(wěn)定性試驗是確定藥品貯藏條件重要依據(jù)之一。我國許多早期仿制的注射劑品種未與原研制劑進行全面的質量對比，并依據(jù)穩(wěn)定性研究結果確定貯藏條件，上市后暴露出很多藥品存在質量問題。利福霉素鈉及其注射液的仿制均在2005年以前，原研制劑(Lepeti)說明書規(guī)定的貯藏條件為“2～8℃冷藏”，同時英國藥典(BP)和歐洲藥典(EP)對原料藥的貯藏要求均為“2～8℃冷藏”，但我國局頒標準中原料藥及注射用的貯藏條件均為“在涼暗處保存”(不超過20℃)，導致國內(nèi)生產(chǎn)的利福霉素鈉注射液有關物質遠遠高于原研制劑[7]。
1.5包材質量不符合要求
注射劑是質量風險較高的劑型之一，其包材的好壞可以直接影響到制劑的質量，關系到用藥的安全性。玻璃是注射劑常見的包裝材料之一，基于成本等影響的考慮，國內(nèi)90％以上的安瓿采用低硼硅玻璃[8]，玻璃輸液瓶則多采用鈉鈣玻璃材質，但是對于一些偏堿或偏酸的藥物而言，這類材質的包材常帶來一定安全隱患。如碳酸氫鈉注射液，目前主要采用藥用玻璃(鈉鈣玻璃和低硼硅玻璃)包裝，塑包和軟袋包裝僅約占15％，此類注射劑長期放置易出現(xiàn)玻璃脫片、白點或形成霧狀顆粒等問題[9]。
2、國內(nèi)外技術法規(guī)要求
自2007年我國逐步開始嚴格注射劑的審評審批，并陸續(xù)發(fā)布了相關研究技術要求(表1)。2008年國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)正式頒布了《化學藥品注射劑基本技術要求(試行)》，對化學藥品注射劑的研發(fā)提出了明確的技術要求。
3、注射劑一致性評價藥學研究要點
2006年美國FDA率先提出了“質量源于設計”(QualitybyDesign，QbD)的理念，迅速在制藥行業(yè)內(nèi)得到廣泛認同。自2013年開始，F(xiàn)DA要求仿制藥的開發(fā)和生產(chǎn)均要采用QbD理念。QbD的核心是基于參比制劑的質量概況(QualityTargetProductProfile，QTPP)和關鍵質量屬性(CriticalQualityAttributes，CQA)建立系統(tǒng)的風險質控體系，是對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質量之間關系的深刻理解[10]。開展注射劑一致性評價即是按照QbD的理念，從參比制劑的選擇、處方工藝、原輔包質量控制、產(chǎn)品質量研究與控制以及穩(wěn)定性研究等方
面建立風險評估體系，分析注射劑質量風險來源，最終達到與參比制劑質量一致的要求。
3.1關于參比制劑的選擇
參比制劑的正確與否直接影響到產(chǎn)品技術審評，屬重大風險項。申請人應全面了解已上市注射劑的國內(nèi)外上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應監(jiān)測情況，評價和確認其臨床價值。
3.2處方和工藝技術要點
3.2.1處方
根據(jù)《技術要求》的要求，注射劑仿制藥中的輔料種類和用量通常應與參比制劑相同，可接受范圍為95％～105％。如附帶專用溶劑，應與參比制劑的專用溶劑處方一致。一般而言，注射劑輔料的種類和用量情況可直接從藥品說明書中獲取，因此處方篩選的重點應該是通過建立合適的評價指標，結合試驗對原研處方合理性分析。建議參考FDA指導原則《ANDASubmissions-Refuse-to-ReceiveStandards》。處方變更可明顯影響產(chǎn)品質量，也是審評關注的重點，建議與原研處方保持一致。
3.2.2工藝研究
建議采用與原研制劑盡可能一致的生產(chǎn)工藝，主要參考文獻為：原研制劑專利、已公開的文獻資料、部分產(chǎn)品說明書(如滅菌與除菌技術等)等，合理分析原研藥處方組成(抑菌劑、穩(wěn)定劑等)并全面剖析原研藥品的工藝。在質量一致性的前提下，采用比原研制劑更加合理的工藝。
3.2.3工藝驗證及工藝控制
工藝驗證：①對于終端滅菌藥品，至少進行并提交滅菌或無菌工藝驗證。②需提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。研究方案應結合處方進行考慮，在針對特定品種時還應考慮配液pH值、助溶劑等對直接接觸的濾芯、硅膠管的影響?！都夹g要求》明確要求了包裝的密封性驗證、保持時間的驗證，進一步加強藥品生產(chǎn)工藝與質量保證的要求；同時要求除菌工藝生產(chǎn)的過濾前藥液微生物進行監(jiān)控，而且有需要定入中間體質量控制的趨勢，一旦超過微生物負荷驗證的范圍，其產(chǎn)品的放行可能需要進一步的風險評估。③工藝控制中，建議明確關鍵工藝參數(shù)及其制定依據(jù)。④建議注冊批與商業(yè)化批為同一生產(chǎn)線生產(chǎn)，批量應符合《技術要求》。
3.3原輔包質量控制
對于注射劑仿制藥而言，通常原料藥可能會有多個來源，建議對不同來源的原料藥進行質量對比研究，優(yōu)選質量較好的，且應提供供應商審計情況。如原料藥合法來源及質量控制的詳細資料，或者原料藥DMF編號和資料以及原料供應商同意使用DMF的授權書。此外還需關注原料藥是否符合注射劑的要求：如采用自行精制的注射級原料藥投料，就需給出精制工藝選擇依據(jù)、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質量對比研究資料等，以判斷精制產(chǎn)品的質量控制是否符合注射用要求[13]。
3.4質量研究與控制的技術要點
《技術要求》指出應根據(jù)QTPP確立制劑的CQA，建議完善的質量標準。同時應重點關注以下4類雜質研究。
3.4.1有關物質：應重點關注降解雜質，包括可能與處方中輔料如抗氧劑或包材形成新的雜質。建議研發(fā)者應對國內(nèi)外藥典收載的雜質進行全面分析，對所采用的原料藥從合成工藝路線進行詳細的分析，區(qū)別工藝雜質、降解雜質，原料藥的雜質譜應小于或等于原研制劑雜質譜，對于新增雜質，應根據(jù)ICHQ3A和3B進行合理分析，區(qū)別報告限、鑒定限和質控限。
3.4.2異構體雜質：對于存在幾何異構體和手性異構體等情況，根據(jù)產(chǎn)品特點和生產(chǎn)工藝等方面的研究，確定是否訂入標準。如活性化合物為手性化合物，應在制劑穩(wěn)定性研究中開展對映異構體雜質的研究，積累批數(shù)據(jù)，酌情考慮是否訂入質量標準。
3.4.3遺傳毒性雜質：建議參照ICHM7對制劑產(chǎn)品可能存在的基因毒性雜質進行評估。
3.4.4元素雜質：根據(jù)ICHQ3D的規(guī)定，通過科學和基于風險的評估來確定制劑中元素雜質的控制策略，包括原輔包、生產(chǎn)設備等可能引入的元素雜質，特別關注生產(chǎn)管道(如錳、鎳等金屬離子)、硅膠管等與藥液的相容性。但也有研究認為，硅膠管作為藥液過濾、灌裝管道，與藥液短暫接觸，相容性試驗中的相互作用可忽略[16]。以依達拉奉注射液為例，對原研日本IF文件中收載的雜質分析見表5[11]。
3.5穩(wěn)定性研究技術要點
配伍試驗中，至少1批為近效期樣品。最好參照ICHQ1B要求進行光照穩(wěn)定性研究。光照試驗的總照度不低于1.2×106Lux·h、近紫外能量不低于200W·h·m-2。建議研究者穩(wěn)定性研究條件參考2015年2月CDE頒布的《化學藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術指導原則》和ChP2015來制定。自制樣品的貯藏條件應不低于原研制劑。
4、特殊注射劑一致性評價的關注點
目前上市特殊注射劑主要有脂質體、乳劑、混懸劑、微球及納米粒等，由于其特殊的功能性輔料(磷脂、PLGA等)、多相體內(nèi)外釋放曲線、不同工藝過程對其釋藥行為均會產(chǎn)生影響，同時，也缺乏藥典收載的體外評價方法、體內(nèi)外相關性評價方法以及對于釋藥機制完全的了解，因此，特殊注射劑的一致性評價常面臨極大的挑戰(zhàn)。例如對于脂肪乳注射液的仿制，應盡量選擇與原研制劑相同的卵磷脂輔料，優(yōu)選同一種類和型號的卵磷脂輔料。對于載藥脂肪乳，如果選擇與原研制劑不同的卵磷脂，應針對來源、純度和組成的不同進行比較試驗，論證可能存在的對藥品質量及安全有效性的風險[17]。
5、展望
注射劑由于其給藥特點，各國藥監(jiān)部門均將其視為風險程度最高的品種之一。開展注射劑仿制藥一致性評價，將會建立和健全注射劑仿制研發(fā)的風險質控體系，全面提升我國注射劑仿制的質量水平。對于特殊注射劑而言，由于其技術難度較高、生產(chǎn)工藝復雜，可借助特殊注射劑的一致性評價工作提升企業(yè)的制劑平臺能力建設，增強企業(yè)的競爭力。（來源：中食藥監(jiān)管信息網(wǎng) 作者：劉曉丹）
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