《藥品注冊(cè)管理辦法》要求“申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù)，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并對(duì)全部資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)”。2008年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》，規(guī)定應(yīng)對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)的研制情況進(jìn)行實(shí)地確證，對(duì)原始記錄進(jìn)行審查，以確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性。
原始記錄是申請(qǐng)人或其委托人進(jìn)行了相應(yīng)的研制工作的證據(jù)性文件，也是藥品研究機(jī)構(gòu)撰寫藥品申報(bào)資料的依據(jù)。申報(bào)資料中申請(qǐng)人或其委托人完成實(shí)驗(yàn)工作所使用的物料、儀器設(shè)備，采用的實(shí)驗(yàn)條件、實(shí)驗(yàn)方法、操作步驟、實(shí)驗(yàn)過(guò)程，觀察到的現(xiàn)象，測(cè)定的數(shù)據(jù)，得出的結(jié)果結(jié)論等均應(yīng)在原始記錄中有記載和體現(xiàn)，是對(duì)原始記錄中記載的試驗(yàn)內(nèi)容的總結(jié)與提煉。
真實(shí)、規(guī)范、完整的實(shí)驗(yàn)記錄是保證藥品研究結(jié)果真實(shí)可靠的基礎(chǔ)。只有客觀、準(zhǔn)確、及時(shí)的記錄整個(gè)藥品研制的過(guò)程，真實(shí)地反映試驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果，研究軌跡清楚、可追溯，研究過(guò)程可重復(fù)，才能證明申報(bào)資料的真實(shí)性，才能保證其申報(bào)資料的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。
現(xiàn)將近年來(lái)，在藥學(xué)研制現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)的原始記錄中存在的問(wèn)題以及產(chǎn)生的原因進(jìn)行分析和總結(jié)。
一、存在真實(shí)性問(wèn)題的記錄
2008年《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》發(fā)布前后，核查原始記錄，發(fā)現(xiàn)許多原始記錄基本是申報(bào)資料的“手抄本”，原始記錄與申報(bào)資料高度一致，沒(méi)有摸索和失敗的記錄，試驗(yàn)數(shù)據(jù)高度重復(fù)，如批生產(chǎn)記錄，不同批次高度一致；溶出度、殘留溶劑檢查數(shù)據(jù)精密度極高。此類原始記錄一般存在惡意造假的情況，一般是試驗(yàn)時(shí)只零散的記錄了一些數(shù)據(jù)，甚至根本沒(méi)有進(jìn)行試驗(yàn)，申報(bào)資料參照模板整理完后，按照申報(bào)資料抄寫原始記錄，根據(jù)需要，隨意的取舍，甚至編造試驗(yàn)及數(shù)據(jù)。
沒(méi)有篩選、摸索過(guò)程和試驗(yàn)依據(jù)，沒(méi)有失敗的記錄。常常出現(xiàn)申報(bào)資料的信息量大于原始記錄，或者申報(bào)資料的內(nèi)容是正確的，而原始記錄是錯(cuò)誤的情況。對(duì)于這類情況，在原始記錄核查中會(huì)通過(guò)對(duì)試驗(yàn)可行性的審查、可疑數(shù)據(jù)的復(fù)查等，在現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行確認(rèn)，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在真實(shí)性問(wèn)題，均按照不通過(guò)處理。
二、原始記錄不規(guī)范問(wèn)題解析
?。ㄒ唬┰斐稍加涗洸灰?guī)范的主要原因包括以下幾方面
A. 事后謄寫。將物料量、測(cè)定數(shù)據(jù)、試驗(yàn)結(jié)果等隨意記在一張紙上，或找一個(gè)臨時(shí)的本子記錄，試驗(yàn)完成后再謄寫或整理實(shí)驗(yàn)記錄。不僅有可能在謄寫過(guò)程中出現(xiàn)筆誤，增大了發(fā)生錯(cuò)誤的幾率，造成結(jié)果不準(zhǔn)確，出現(xiàn)申報(bào)資料與原始記錄不一致的情況；甚至還有可能參照實(shí)驗(yàn)結(jié)果，向著自己主觀判斷的結(jié)果靠，給修改數(shù)據(jù)和現(xiàn)象“制造”了機(jī)會(huì)，造成偏差。
B. 先試驗(yàn)后記錄。液相、氣相等試驗(yàn)，對(duì)樣品進(jìn)行處理、進(jìn)樣等，打出圖譜，幾天后，按照?qǐng)D譜的信息寫試驗(yàn)記錄，試驗(yàn)記錄日期晚于圖譜日期。這樣有可能造成稱樣量、溶液體積、配制過(guò)程等數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤，影響最終結(jié)果。
C. 以試驗(yàn)方案代替實(shí)驗(yàn)記錄。試驗(yàn)前將試驗(yàn)方案抄寫在記錄本上，試驗(yàn)過(guò)程中僅將稱量、測(cè)定數(shù)據(jù)填寫在相應(yīng)的位置，未及時(shí)記錄真實(shí)的試驗(yàn)過(guò)程。這樣有可能使試驗(yàn)過(guò)程中的一些非預(yù)期情況漏記，造成錯(cuò)誤，影響數(shù)據(jù)和結(jié)果的準(zhǔn)確性。
D. 采用模板化原始記錄。由于藥品研制不同于藥品生產(chǎn)和日常檢驗(yàn)工作，存在許多不可預(yù)知的情況，不同品種的試驗(yàn)方法、試驗(yàn)過(guò)程、現(xiàn)象及結(jié)果往往是不同的，模板往往不能將所有的研究情況統(tǒng)統(tǒng)包括在內(nèi)，在使用模板化原始記錄時(shí)，對(duì)于模板不適用的非預(yù)期情況，不能如實(shí)記錄，造成結(jié)果不準(zhǔn)確。
?。ǘ┰加涗洸灰?guī)范情況解析
A. 實(shí)驗(yàn)名稱。課題名稱和實(shí)驗(yàn)名稱，需保密的可用代號(hào)。常見(jiàn)問(wèn)題：一些創(chuàng)新藥，往往采用代碼，但研究過(guò)程中代碼隨意變更，不同研究組、委托研究等使用的代碼不一致。對(duì)于研究課題較多的研究單位，使用代號(hào)的應(yīng)該有代號(hào)的管理制度及相應(yīng)的文字記錄，既能起到保密作用，也可以避免出現(xiàn)差錯(cuò)且可溯源。
B. 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或方案。是實(shí)驗(yàn)研究的實(shí)施依據(jù)。在試驗(yàn)開(kāi)始之前，應(yīng)有一份詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或方案，并由設(shè)計(jì)者和（或）審批者簽名。應(yīng)該包括文獻(xiàn)調(diào)研分析及參考文獻(xiàn)、前期試驗(yàn)總結(jié)、擬解決的問(wèn)題、初步的實(shí)驗(yàn)方法和步驟等。
C. 實(shí)驗(yàn)時(shí)間。每次實(shí)驗(yàn)須按年月日順序記錄實(shí)驗(yàn)日期和時(shí)間。常見(jiàn)問(wèn)題：沒(méi)有記錄實(shí)驗(yàn)日期；試驗(yàn)記錄是活頁(yè)紙，沒(méi)有按照時(shí)間順序成冊(cè)（包括儀器使用記錄），造成時(shí)序的混亂。由于研制記錄涉及的內(nèi)容多，時(shí)間跨度長(zhǎng)，如果沒(méi)有按照時(shí)間順序記錄試驗(yàn)并明確的標(biāo)注時(shí)間，往往會(huì)影響試驗(yàn)的有序開(kāi)展，容易造成混亂和差錯(cuò)；此外，如果研究時(shí)序沒(méi)有清楚的脈絡(luò)，往往對(duì)現(xiàn)場(chǎng)核查造成困擾，有可能做出“存在真實(shí)性問(wèn)題”的判斷。
驗(yàn)證合規(guī)性的流程——每個(gè)階段都涉及哪些內(nèi)容？
FDA的工藝驗(yàn)證指南（Process Validation Guidance，PVG）于2011年初發(fā)布，并在過(guò)去六年中生效。然而令人驚訝的是，許多企業(yè)不知道該指南的存在，或者選擇忽略或曲解該指南。PVG將工藝驗(yàn)證活動(dòng)確定為整個(gè)生命周期中的工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)和持續(xù)工藝驗(yàn)證過(guò)程。該指南旨在建立科學(xué)證據(jù)，從工藝設(shè)計(jì)階段到商業(yè)化生產(chǎn)階段的整個(gè)產(chǎn)品生命周期收集和評(píng)估數(shù)據(jù)，以確保工藝始終如一地提供優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。
當(dāng)FDA發(fā)布483檢查結(jié)果、“觀察清單”或“警告信”時(shí)，根據(jù)2011年指南原則，執(zhí)行以下三個(gè)階段行動(dòng)：
第一階段——工藝設(shè)計(jì)，基于從開(kāi)發(fā)和放大試驗(yàn)活動(dòng)中得到的知識(shí)確定商業(yè)化生產(chǎn)工藝。
第二階段——工藝確認(rèn)，對(duì)工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)估，以確認(rèn)工藝是否能夠進(jìn)行重復(fù)性的商業(yè)化生產(chǎn)。
第三階段——持續(xù)工藝驗(yàn)證，工藝的受控狀態(tài)在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)地保證。
通常，企業(yè)發(fā)生錯(cuò)誤是由于未能理解工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)和持續(xù)工藝驗(yàn)證三個(gè)階段中所包含的特定信息。
審評(píng)工作中發(fā)現(xiàn)申請(qǐng)人對(duì)藥品研發(fā)及工藝設(shè)計(jì)的重視程度普遍不夠。例如，他們只專注于鑒定工作，而不了解生產(chǎn)過(guò)程和相關(guān)的變化，因此不能充分保證質(zhì)量。2011工藝驗(yàn)證指南將工藝驗(yàn)證與藥品研發(fā)緊密的銜接在一起，藥品研發(fā)過(guò)程中獲得信息和知識(shí)，以及之前類似產(chǎn)品和工藝的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，是建立設(shè)計(jì)空間、生產(chǎn)控制策略的科學(xué)依據(jù)，而不是簡(jiǎn)單地達(dá)到批次驗(yàn)收的目標(biāo)。因此藥品研發(fā)中的工藝設(shè)計(jì)是全生命周期工藝驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)。
關(guān)于第二階段的工藝確認(rèn)，一些企業(yè)仍簡(jiǎn)單地理解為按擬定生產(chǎn)工藝連續(xù)制備3批樣品，提供的工藝驗(yàn)證資料也通常是對(duì)連續(xù)3批制備過(guò)程的描述，以及過(guò)程控制數(shù)據(jù)、中間體和終產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)的羅列。在2011年的指南之前，它在整個(gè)行業(yè)中被廣泛地接受、使用或甚至在一些FDA指導(dǎo)文件中都有說(shuō)明。自從引進(jìn)2011指南以來(lái)，將重點(diǎn)放在設(shè)計(jì)、生命周期和可變性控制上，對(duì)工藝驗(yàn)證運(yùn)行次數(shù)沒(méi)有具體數(shù)目的要求。FDA指南明確指出工藝確認(rèn)包括兩個(gè)要素，分別是廠房設(shè)計(jì)、設(shè)備與設(shè)施的確認(rèn)以及工藝性能確認(rèn)。此外，抽樣方法是執(zhí)行工藝確認(rèn)的關(guān)鍵因素，特別是對(duì)于工藝資格認(rèn)證的監(jiān)測(cè)和評(píng)估可變性。
關(guān)于第三階段的持續(xù)工藝驗(yàn)證，一些企業(yè)認(rèn)為對(duì)工藝的監(jiān)控要求是一個(gè)新的概念，未能認(rèn)識(shí)到2011工藝驗(yàn)證指南是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程，而不是離散和孤立的活動(dòng)或單個(gè)事件。日常的商業(yè)化生產(chǎn)中不可避免的會(huì)出現(xiàn)非預(yù)期偏差，包括對(duì)所用物料的質(zhì)量、設(shè)施及設(shè)備的運(yùn)行條件、過(guò)程控制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，因此企業(yè)必須繼續(xù)評(píng)估生產(chǎn)數(shù)據(jù)，例如穩(wěn)定性、工藝參數(shù)或工藝控制。企業(yè)可以持續(xù)保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的可控狀態(tài)，推動(dòng)質(zhì)量體系的持續(xù)完善。
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