今天廣州臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)-桐暉藥業(yè)小編給大家分享下生物等效性試驗(yàn)發(fā)展簡(jiǎn)史，帶您了解BE的前世今生。

　　概念

　　生物等效性（bioequivalence ，BE）是指一種藥物的不同制劑在同樣試驗(yàn)條件下，給予相同劑量，反應(yīng)其吸收程度及吸收速度的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

　　通常意義的生物等效性研究是指采用生物利用度的研究方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。

　　在藥代動(dòng)力學(xué)方法確實(shí)不可行時(shí)，也可以考慮藥效學(xué)指標(biāo)、臨床療效指標(biāo)及體外試驗(yàn)指標(biāo)等進(jìn)行比較性研究，但需充分證實(shí)所采用的方法具有科學(xué)性和可行性。

　　意義

　　生物等效性是評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的重要參數(shù)，它強(qiáng)調(diào)以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行比較，是保證含同一藥物的不同制劑體內(nèi)行為一致性的依據(jù)，是判斷所研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù)。

　　FDA 規(guī)定若仿制藥品與注冊(cè)藥品間具有生物等效性，申報(bào)過程可按簡(jiǎn)化新藥申報(bào)程序( abbreviated new drug application， ANDA)進(jìn)行，而不需要按新藥申報(bào)程序( new drug application， NDA)進(jìn)行，避免了耗時(shí)、昂貴的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，極大的節(jié)約了研發(fā)成本，從而為廣大患者提供療效相當(dāng)?shù)牡蛢r(jià)藥品。

　　對(duì)于仿制藥和原研藥，生物等效性研究在藥品上市前及上市后都發(fā)揮著重要作用，對(duì)于仿制藥，生物等效性用于確認(rèn)仿制藥與參照藥之間的臨床等效性；對(duì)于原研藥，當(dāng)藥品配方或工藝變更時(shí)，生物等效性可作為橋接研究，為藥品的安全性和有效性提供支持，確保了藥品全生命周期內(nèi)的藥品質(zhì)量和療效。

　　BE發(fā)展簡(jiǎn)史

　　生物等效性用于仿制藥的申報(bào)最早開始于美國。歷經(jīng)了以下幾個(gè)時(shí)期：

　　20世紀(jì)60年代

　　1962年頒布的《卡法爾-哈里斯修正案》（Kefauver-Harris Amendment）規(guī)定上市藥物在證明其安全性的同時(shí)必須證實(shí)其有效性，這部在整個(gè)GCP發(fā)展史中具有里程碑式的法案，以法律的形式規(guī)定了藥品的研發(fā)、審批、生產(chǎn)和上市的程序，是保障藥品質(zhì)量和用藥安全有效的可靠措施。然而，任何事物均有兩面性，該法案也產(chǎn)生了一些負(fù)面的影響：導(dǎo)致新藥上市的數(shù)量和速度明顯降低；法案同時(shí)規(guī)定仿制藥即使是仿制其他已經(jīng)被證明是安全有效的創(chuàng)新藥也必須進(jìn)行藥物臨床安全性和有效性研究，藥品在上市前需要投入大量資金和時(shí)間做臨床試驗(yàn)，由于仿制藥的成本高，且沒有價(jià)格優(yōu)勢(shì)，企業(yè)對(duì)藥品仿制缺乏積極性；原研藥因沒有仿制藥競(jìng)爭(zhēng)而長期占據(jù)市場(chǎng)，企業(yè)缺乏創(chuàng)新的緊迫感；此種情況造成此后20年間的150多個(gè)創(chuàng)新藥幾乎沒有仿制藥競(jìng)爭(zhēng)，而且由于原研藥物及少數(shù)的仿制藥物過高價(jià)格，造成了醫(yī)藥費(fèi)用的過高支出，如何鼓勵(lì)創(chuàng)新、加快仿制、降低藥品成本已經(jīng)成為亟待解決的問題，此為生物等效性產(chǎn)生的社會(huì)背景。

　　20世紀(jì)70年代 萌芽時(shí)期

　　20世紀(jì)70年代早期，研究人員觀察到不同患者服用地高辛后藥效差異巨大。繼而發(fā)現(xiàn)不用藥物即便相同的活性成分、給藥途徑和給藥劑量，由于藥物粒徑、含量、崩解、溶出度及輔料不同，均可導(dǎo)致血藥濃度的巨大差異，即便含量及崩解標(biāo)準(zhǔn)相同，血藥濃度也缺乏一致性。

　　1974年FDA技術(shù)評(píng)價(jià)辦公室（the Office of Technology Assessment，OTA）組建了一個(gè)由10名資深臨床醫(yī)生和科學(xué)家組成的藥物生物等效性小組。專門研究藥物化學(xué)和治療等效性之間的關(guān)系，為后續(xù)生物等效性法規(guī)的制定提供了重要指導(dǎo)建議。

　　1977年2月7日正式生效的生物等效性法規(guī)，闡釋了建議生物等效性要求的規(guī)程，明確了藥學(xué)等效、藥物替代物、生物等效等術(shù)語的定義，提出了體外溶出及體內(nèi)生物等效性的概念，并要求市售仿制藥品進(jìn)行一項(xiàng)血藥濃度的體內(nèi)測(cè)試來確認(rèn)其與參照藥品能達(dá)到相同的治療效果。

　　20世紀(jì)80年代 體系形成時(shí)期

　　1984年FDA通過了《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法案》（又稱《Hatch-Waxman》法案），最系統(tǒng)化的提出了生物等效性研究，認(rèn)為生物等效性研究是藥物安全性和有效性的一個(gè)有效替代物，提出簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（Abbreviated New Drug Application， ANDA）允許仿制藥的申報(bào)無需提交全面的臨床研究資料，只需證明仿制藥與原研藥具有生物等效性即可，鼓勵(lì)企業(yè)生產(chǎn)和原研藥等同質(zhì)量的仿制藥，讓仿制過程成為一個(gè)更透明化、更規(guī)范化的程序，從而降低仿制成本，提高仿制質(zhì)量，初步建立了現(xiàn)代仿制藥體系。

　　20世紀(jì)90年代以后 發(fā)展完善時(shí)期

　　1984年以后生物等效性體系初步確立，但是理論、指導(dǎo)原則和監(jiān)管體系尚不完善，造成1989年由于BE研究數(shù)據(jù)造假、監(jiān)管機(jī)構(gòu)人員腐敗等問題，美國爆發(fā)了大規(guī)模仿制藥丑聞，一時(shí)間公眾對(duì)仿制藥的安全性、有效性及其管理問題卻產(chǎn)生了疑慮，仿制藥的銷售持續(xù)低落。

　　1990年FDA專門成立了仿制藥部(OGD)，下設(shè)2個(gè)生物等效性室（目前的生物等效性辦公室下設(shè)3個(gè)生物等效性處和1個(gè)臨床評(píng)估處）。

　　1992年5月13日頒布《仿制藥實(shí)施法》防止申報(bào)材料作弊，加強(qiáng)監(jiān)管人員行業(yè)自律。

　　1992年7月FDA制定了《藥物體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》規(guī)定了生物等效性的設(shè)計(jì)方法及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，由此，生物等效性研究有章可循。該指導(dǎo)原則被收錄于1995年的美國藥典。

　　隨著科學(xué)的發(fā)展及認(rèn)知的不斷提升，生物等效性研究的系列指南相繼誕生，內(nèi)容涉及研究方法、審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)方法、檢測(cè)方法、數(shù)據(jù)管理、藥品保存等諸多方面，并提出了基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免原則，高變異藥物及窄治療窗藥物生物等效性指導(dǎo)原則，局部作用藥物的相關(guān)指導(dǎo)原則。除了以上一般性建議，F(xiàn)DA還于2010年建立具體品種藥物生物等效性的指南數(shù)據(jù)庫（截止至2018年7月共收錄1200多種藥物1400多份指南），就如何設(shè)計(jì)具體產(chǎn)品的生物等效性試驗(yàn)提供指導(dǎo)，可操作性更強(qiáng)。

　　寫在后面的話

　　我國的生物等效性指導(dǎo)原則始于2000 年版中國藥典收錄的《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心也在2005 年制定了《化學(xué)制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。經(jīng)過近20年的發(fā)展，我國的生物等效性試驗(yàn)水平有了較大的提高，并且日趨與國際接軌。

　　生物等效性試驗(yàn)的起源與發(fā)展是整個(gè)藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展的一個(gè)重要組成部分，其重要意義不再贅述，它的從無到有，日臻完善得益于醫(yī)學(xué)專家、藥理學(xué)家、制劑學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家及政府監(jiān)管部門的共同參與及努力。目前，生物等效性的領(lǐng)域仍然存在許多尚未解答的問題。例如，對(duì)于現(xiàn)行的多種局部作用藥品，其生物等效性評(píng)價(jià)方法仍應(yīng)用臨床終點(diǎn)法來確定。如何應(yīng)用更靈敏、更可靠的方法來評(píng)價(jià)藥物的臨床等效性還需要不斷地研究。

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