原料藥生產(chǎn)為什么要工藝驗(yàn)證?

　　其實(shí)原料藥工藝的驗(yàn)證，總結(jié)一句話：工藝驗(yàn)證就是為了持續(xù)穩(wěn)定的得到合格產(chǎn)品。藥物在得到許可批準(zhǔn)上市之前，其原料藥的生產(chǎn)工藝必須驗(yàn)證。原料藥和關(guān)鍵中間體需在cGMP條件下生產(chǎn)。這運(yùn)用在原料藥生產(chǎn)中其實(shí)比較合適。為了使生產(chǎn)的出錯(cuò)率降低至最低，我們就需要考慮到各個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)可能存在的問題進(jìn)行研究與驗(yàn)證。

　　原料藥工藝驗(yàn)證流程一般如下：

　　一、了解相關(guān)法規(guī)及術(shù)語

　　相關(guān)法規(guī)：

　　藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)原料藥附錄

　　ICH Q7A：原料藥GMP指南

　　相關(guān)術(shù)語：

　　非無菌原料藥：法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列有無菌檢查項(xiàng)目的原料藥。

　　關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)定義：指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)、或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布，保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。(2010版GMP 附錄2原料藥)

　　關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)定義：凡是對(duì)工藝安全及其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量直接造成影響的參數(shù)?？赡軐?duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響的關(guān)鍵工藝參數(shù)。(藥品GMP指南原料藥)。此工藝參數(shù)的變化會(huì)影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此需要被監(jiān)控及控制，確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。

　　溶劑：中間體或原料藥中用作制備溶液或懸浮液的載體的無機(jī)或有機(jī)液體。(ICH Q7A)

　　雜質(zhì)：存在于中間體或原料藥中，任何不希望得到的成分。(ICH Q7A)

　　工藝助劑：在原料藥或中間產(chǎn)品生產(chǎn)中起輔助作用、本身不參與化學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)的物料(如助濾劑、活性炭，但不包括溶劑)。(2010版GMP 附錄2原料藥)

　　母液：結(jié)晶或分離后剩下的殘留液。(2010版GMP 附錄2原料藥)

　　二、驗(yàn)證前的準(zhǔn)備

　　1、確認(rèn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)

　　CQA舉例：性狀、鑒別、含量、物化性質(zhì)(PH、熔點(diǎn)、折光率等)、純度、粒度、晶型，微生物純度等

　　2、確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)及其控制范圍(CPP)

　　可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響的典型“關(guān)鍵工藝參數(shù)”，包括如下幾個(gè)方面：溫度、壓力(真空)、重量、質(zhì)量、體積、濃度、pH 值、時(shí)間(持續(xù)時(shí)間)、尺寸、數(shù)量、滴加速度、加熱或冷卻速率、攪拌轉(zhuǎn)速等。

　　在對(duì)“關(guān)鍵工藝參數(shù)”進(jìn)行鑒別之前，有必要將整個(gè)工藝分解成不同的多個(gè)定義的工藝步驟。這樣做的目的是，可以通過檢測(cè)每個(gè)工藝步驟的結(jié)果，分別評(píng)估每個(gè)關(guān)鍵參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和收率的影響。

　　3、關(guān)鍵工藝步驟

　　通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定關(guān)鍵工藝步驟，因?yàn)?，并不是所有工藝步驟都需要驗(yàn)證，要將驗(yàn)證的重點(diǎn)放在關(guān)鍵工藝步驟上。關(guān)鍵步驟包括：任何改變產(chǎn)品形狀的步驟;所有影響產(chǎn)品均一性的步驟;所有影響鑒定、純度或規(guī)格的步驟;延長(zhǎng)儲(chǔ)存期的步驟。

　　例如：

　　- 有相變的步驟(溶解、結(jié)晶、離心、過濾等)

　　-引起化學(xué)反應(yīng)的步驟

　　-改變溫度或PH值的步驟

　　-多批原料的混合及引起表面積、粒度、堆密度或均勻性變化的步驟

　　-除去關(guān)鍵雜質(zhì)的步驟

　　-引入關(guān)鍵雜質(zhì)的步驟

　　關(guān)于原料藥外包裝工藝的驗(yàn)證

　　對(duì)于制劑產(chǎn)品，所有的操作都屬于工藝驗(yàn)證范圍。對(duì)于原料藥一般控制關(guān)鍵工藝和工序，外包裝一般不屬于工藝驗(yàn)證范圍，但是如果外包裝中有自動(dòng)化系統(tǒng)參與包裝，應(yīng)該納入工藝驗(yàn)證范圍。

　　三、驗(yàn)證過程

　　工藝驗(yàn)證方案應(yīng)該包括哪些內(nèi)容，在這里我就不再詳細(xì)說明了，在此重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)工藝驗(yàn)證方案中的驗(yàn)證過程要寫明每一工藝步驟的目的和關(guān)鍵參數(shù);取樣計(jì)劃(計(jì)劃中應(yīng)包括取樣位置、取樣時(shí)間、取樣量、取樣方式等);測(cè)試計(jì)劃(需要測(cè)試的項(xiàng)目;可接受標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果記錄)

　　例如：離心工藝

　　目的：驗(yàn)證離心、洗滌的效能，以證明每機(jī)離心濾餅中殘留溶劑、有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)等達(dá)到要求;

　　關(guān)鍵參數(shù)：離心洗滌所用溶劑的濃度及用量，洗滌的順序，離心、洗滌、甩干的時(shí)間;

　　取樣計(jì)劃：離心后，一般固液分離每機(jī)濕料至少取一個(gè)樣品;

　　測(cè)試計(jì)劃及可接受標(biāo)準(zhǔn)：色譜純度(HPLC/GC)、PH值、干燥失重等項(xiàng)目。

　　四、雜質(zhì)的研究

　　法規(guī)要求

　　第二十三條：工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明每種原料藥的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，并與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)量相當(dāng)。

　　第四十條：按受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料藥應(yīng)當(dāng)有雜質(zhì)檔案。雜質(zhì)檔案應(yīng)當(dāng)描述產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或定性分析指標(biāo)(如保留時(shí)間)、雜質(zhì)含量范圍，以及已確認(rèn)雜質(zhì)的類別(如有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、溶劑)。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)，從植物或動(dòng)物組織制得的原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的雜質(zhì)檔案通常不一定有雜質(zhì)分布圖。

　　第四十一條：應(yīng)當(dāng)定期將產(chǎn)品的雜質(zhì)分析資料與注冊(cè)申報(bào)資料中的雜質(zhì)檔案，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較，查明原料、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化。

　　雜質(zhì)可能的來源：起始原料的殘留、中間體的殘留、起始物料帶來的雜質(zhì)、試劑、溶劑、催化劑、反應(yīng)副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物

　　雜質(zhì)一般包括：無機(jī)雜質(zhì)(重金屬(催化劑)、硫酸鹽、氯化物等)、有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑。

　　對(duì)于新的生產(chǎn)工藝，應(yīng)該對(duì)雜質(zhì)的分布情況(定性、定量)進(jìn)行研究，進(jìn)行不同批次之間的比較，雜質(zhì)含量應(yīng)該一致并且符合標(biāo)準(zhǔn)。如果某批產(chǎn)品雜質(zhì)有劇烈波動(dòng)，必須調(diào)查。

　　對(duì)于成熟的生產(chǎn)工藝，如果進(jìn)行工藝革新和生產(chǎn)地址的變化，應(yīng)該進(jìn)行工藝再驗(yàn)證;除驗(yàn)證批次以外，還要和以前的工藝驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行比較，質(zhì)量應(yīng)該相當(dāng)或者更好。

　　對(duì)于已生產(chǎn)多年但無雜質(zhì)檔案的產(chǎn)品，也應(yīng)按照要求建立雜志檔案，可收集一定數(shù)量批次的產(chǎn)品，從無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑三個(gè)方面進(jìn)行匯總分析。

　　五、物料和溶劑的回收

　　法規(guī)要求：

　　第三十八條物料和溶劑的回收：

　　(一)回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥(如從母液或?yàn)V液中回收)，應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　(二)溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，確保回收的溶劑符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。回收的溶劑用于其他品種的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。

　　(三)未使用過和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對(duì)生產(chǎn)工藝的適用性。

　　(四) 回收的母液和溶劑以及其他回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追湖的記錄，并定期檢測(cè)雜質(zhì) 。

　　溶劑和母液回收的意義：減少污染排放;降低成本。

　　回收工藝屬于正規(guī)生產(chǎn)工藝的一部分，所以不應(yīng)回避和隱瞞。

　　溶劑回收的基本原則：

　　溶劑可以回收，進(jìn)行套用，但是不能帶入超過標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)，造成交叉污染。套用的溶媒會(huì)進(jìn)入不同的工藝階段，如果控制不當(dāng)，會(huì)造成嚴(yán)重后果;

　　回收的溶劑業(yè)界常見的做法是使用在相同的工藝中。一般不用于其他原料藥的生產(chǎn)，也不用于最終的精制步驟，最好用于同一原料藥的同一合成步驟;

　　隨著物料的多次套用，微量雜質(zhì)會(huì)積累，導(dǎo)致最后無法除掉，所以回收溶劑的使用和套用比例、套用次數(shù)應(yīng)該進(jìn)行驗(yàn)證，證明此限度之內(nèi)不會(huì)影響下一批次的雜質(zhì)含量。如果無限套用，需要證明回收溶劑具有與新鮮溶劑等同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);

　　將回收的溶劑用在不同的工藝中，ICHQ7并沒有反對(duì)這種行為，但這種情況顯然存在交叉污染風(fēng)險(xiǎn)則需要格外慎重。這時(shí)企業(yè)需要說明回收溶劑共用的合理性和適用性，以及制定科學(xué)合理的檢驗(yàn)方法和殘留限度加以控制;

　　注意：ICHQ7第14.4章節(jié)對(duì)回收溶劑的要求是控制和監(jiān)測(cè)，并未強(qiáng)制進(jìn)行驗(yàn)證。因此企業(yè)可以根據(jù)自己的情況選擇制訂合理的控制和監(jiān)測(cè)方式。

　　母液回收的基本原則：

　　對(duì)結(jié)晶工序產(chǎn)生的母液進(jìn)行回收時(shí)，回收的物料一般要返回到上一步脫色工藝;要有驗(yàn)證確認(rèn)回收中間體或原料藥的最大套用比例，在此比例內(nèi)不會(huì)影響下一批次產(chǎn)品的雜質(zhì)含量。

　　六、生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證

　　生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證主要針對(duì)以下兩種情況：

　　當(dāng)發(fā)生可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更或出現(xiàn)異常情況時(shí)，應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定是否需進(jìn)行再驗(yàn)證以及確定再驗(yàn)證的范圍和程度?？赡苄枰M(jìn)行再驗(yàn)證的情況包括但不局限于：

　　-關(guān)鍵起始物料的變更(可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的物理性質(zhì)如密度、粘度或粒度分布);

　　-關(guān)鍵起始物料生產(chǎn)商的變更;

　　-包裝材料的變更(例如塑料代替玻璃);

　　-擴(kuò)大或減小生產(chǎn)批量;

　　-技術(shù)、工藝或工藝參數(shù)的變更(例如混合時(shí)間的變化或干燥溫度的變化);設(shè)備的變更(例如增加了自動(dòng)檢查系統(tǒng));設(shè)備上相同部件的替換通常不需要進(jìn)行再驗(yàn)證，但可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況除外;

　　-生產(chǎn)工藝從一個(gè)公司、工廠或建筑轉(zhuǎn)移到其它公司、工廠或建筑;

　　-反復(fù)出現(xiàn)的不良工藝趨勢(shì)或IPC 偏差、產(chǎn)品質(zhì)量問題、或超標(biāo)結(jié)果(這些情況下應(yīng)先確定并消除引起質(zhì)量問題的原因，之后再進(jìn)行再驗(yàn)證);

　　-異常情況(例如，在自檢過程中或工藝數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)的)。

　　常見疑問解答：

　　Q：如何確認(rèn)回收溶劑的套用比例、套用次數(shù)?

　　答：一般收集10批-30批的數(shù)據(jù)來分析殘留溶劑的積累。除對(duì)回收溶劑做質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，還需對(duì)回收溶劑的成品全檢，并與套用之前批次的成品全檢數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，對(duì)該批的成品全檢數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。

　　Q:對(duì)于原料藥生產(chǎn)過程中回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否必須與新購進(jìn)的溶劑一致，還是可以寬于新的溶劑???

? ? ?答：對(duì)于回收的溶劑而言，藥品GMP并不要求其必須與初始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。相反，大多數(shù)情況下，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求比初始物料更為寬松。但是這種寬松的情形并非總是“恰當(dāng)”。有時(shí)候，尤其是為了防止在生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的雜質(zhì)難以清除，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能需要更加嚴(yán)格。企業(yè)應(yīng)當(dāng)通過科學(xué)研究確定回收溶劑與產(chǎn)品質(zhì)量，尤其是與產(chǎn)品有機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑之間的關(guān)系，并根據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響科學(xué)設(shè)定回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。