對于源自國內(nèi)上市原研藥品的參比制劑而言，這些變化信息應(yīng)由相關(guān)企業(yè)通過補(bǔ)充申請遞交。但是對于源自歐盟、美國或日本的參比制劑，相關(guān)的信息可能就不在可控的范圍之內(nèi)。

本文以源自美國橙皮書的鹽酸替扎尼定片4 mg( 商品名: Zanaflex)為例，詳細(xì)解析了其參比制劑信息變更的情況。

1.1 鹽酸替扎尼定片4 mg 參比制劑

鹽酸替扎尼定片4 mg 收錄于2017 年7 月21 日發(fā)布的仿制藥參比制劑目錄( 第八批) ，商品名為“Zanaflex”，持證商為“Acorda Therapeutics Inc. ”，來源為美國橙皮書。2017 年美國的橙皮書為第37 版，經(jīng)查詢確認(rèn)以上信息與該版橙皮書一致，見表1。

1.2 相關(guān)法規(guī)基礎(chǔ)

根據(jù)美國聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案( the federal food，drug，and cosmetic act，F(xiàn)D&C Act) 第510 節(jié)和美國聯(lián)邦法規(guī)( code of federal regulations，CFR) 標(biāo)題21: 食品與藥品( title21: food and drugs) 項下§ 207 部分的要求，所有注冊的藥品企業(yè)，無論國內(nèi)還是國外，應(yīng)當(dāng)通過電子遞交的方式向FDA 提供現(xiàn)行的藥品信息。

依據(jù)這些遞交信息的特點，分別在國家藥品編碼( national drug code，NDC) 目錄、FDA 標(biāo)簽庫和每日醫(yī)療( DailyMed) 中公開，以便于公眾、醫(yī)療專業(yè)人員和制藥行業(yè)人員查詢。

這些數(shù)據(jù)也為FDA 行使多項關(guān)鍵職能，如監(jiān)管批準(zhǔn)上市后的藥品、潛在用戶費(fèi)用評估、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、監(jiān)控上市藥品的短缺和可及性以及確定銷售的藥品是否經(jīng)過審批等，提供了基本的依據(jù)。

1.3 FDA 批準(zhǔn)的藥品數(shù)據(jù)庫( Drugs@FDA)

Drugs@ FDA藥品數(shù)據(jù)庫收錄了自1939 年以來FDA 批準(zhǔn)上市的大部分藥品，并且可以查詢1998年以來批準(zhǔn)上市藥品的具體數(shù)據(jù)，如包裝說明書、標(biāo)簽、批準(zhǔn)信、審評內(nèi)容和其他信息等。

美國橙皮書收錄了FDA 根據(jù)FD&C Act 確定了安全和有效性而批準(zhǔn)上市的藥物產(chǎn)品，紙質(zhì)版一般1 年發(fā)布1 次，此后以月為基礎(chǔ)發(fā)布變更的信息，并逐月累積。

如上所述，我國仿制藥參比制劑目錄( 第八批) 中鹽酸替扎尼定片4 mg 參比制劑的信息源自2017 年的第37 版。

然而，以商品名“Zanaflex”為關(guān)鍵詞在第38 版橙皮書中進(jìn)行查詢，我們發(fā)現(xiàn)該品種的持證商已經(jīng)是“Covis Pharma Bv”，其新藥上市申請( new drug applications，NDA)號為“NDA020397”?；谝陨闲畔?，初步判斷該參比制劑的持證商發(fā)生了變化。

2.1 Drugs@FDA 確認(rèn)

進(jìn)入FDA官方網(wǎng)站，點擊標(biāo)簽'Drugs'—'Drug Approvals and '—'Drugs@FDA'。進(jìn)入下面頁面：

以“NDA020397”為關(guān)鍵詞在“Drugs@ FDA: FDA 批準(zhǔn)的藥品數(shù)據(jù)庫”中檢索，確認(rèn)該品種的持證商為“Covis Pharma Bv”。

Drugs@FDA查詢地址：

https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

2.2 NDC 目錄檢索

在美國NDC是每個藥品都有的獨(dú)特的三段式的數(shù)字形式編號，用作該藥品的通用標(biāo)識號。NDC 號一般由10 位數(shù)字構(gòu)成，用以標(biāo)明該產(chǎn)品的廠商號( labeler code ) 、產(chǎn)品號( product code) 和包裝號( package code) 。如上所述，F(xiàn)DA 對企業(yè)所遞交藥品清單中的NDC 及相關(guān)信息進(jìn)行整理和篩選，形成NDC 目錄。 進(jìn)入FDA官方網(wǎng)站，點擊標(biāo)簽'Drugs'—'Drug Approvals and Databases'—'National Drug Code Directory Search'。進(jìn)入下面頁面：

在選擇類型下選申請編號，以“NDA020397”為關(guān)鍵詞在NDC 目錄中檢索，可知目前市場上在售的該參比制劑主要有4 種，見表2。

由表2 可知，“Acorda Therapeutics，Inc.”生產(chǎn)的鹽酸替扎尼定片( Zanaflex) 4 mg 參比制劑將于2020年9 月30 日前終止上市，而“PD-Rx Pharmaceuticals，Inc.”生產(chǎn)的2 種鹽酸替扎尼定片( Zanaflex) 4 mg 參比制劑均為“Acorda Therapeutics，Inc.”的重包裝產(chǎn)品，相關(guān)查詢方法可參考論文《美國重包裝、重貼標(biāo)和自有品牌經(jīng)銷藥品的應(yīng)用簡介》，雖然終止上市時間目前未知，但是由于“Acorda Therapeutics，Inc. ”的產(chǎn)品已不再供應(yīng)，因此也應(yīng)該在2020 年9 月30日前終止上市。

所以，2020 年9 月30 日后，美國市場上鹽酸替扎尼定片( Zanaflex) 4 mg 參比制劑主要由“Covis Pharma Bv”供應(yīng)。檢索中國上市藥品目錄集數(shù)據(jù)庫可知，我國目前尚無鹽酸替扎尼定片4 mg 通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價。對于準(zhǔn)備后續(xù)開展該品種一致性評價研究的企業(yè)，就需要充分考慮參比制劑的市場可及性。

2.3 DailyMed 產(chǎn)品標(biāo)簽庫檢索

進(jìn)入DailyMed官方網(wǎng)站，頁面如下圖所示：

分別以表2 中的NDC 號“70515-594-15”和“10144-594-15”為關(guān)鍵詞，在DailyMed 的產(chǎn)品標(biāo)簽庫進(jìn)行檢索。以NDC 號“70515-594-15”為例進(jìn)行檢索，檢索結(jié)果如下：

全部檢索完成后，得到“Covis Pharma Bv”和“Acorda Therapeutics，Inc. ”所生產(chǎn)鹽酸替扎尼定片( Zanaflex) 4 mg 參比制劑的包裝，如圖1 和圖2 所示。

對比2 家企業(yè)的包裝，可以發(fā)現(xiàn)除了企業(yè)名稱和NDC 號發(fā)生變化外，其他內(nèi)容和形式基本一致。企業(yè)網(wǎng)站信息查詢表明，2家企業(yè)為業(yè)務(wù)發(fā)展伙伴關(guān)系。

美國DailyMed查詢網(wǎng)址：

https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed

3.1 建議

本文以源自美國橙皮書的鹽酸替扎尼定片4 mg( 商品名: Zanaflex) 的持證商變更為例，詳細(xì)解析了該變更在FDA 的監(jiān)管狀態(tài)。通過本文示例可知，基于各種法規(guī)因素和商業(yè)因素，參比制劑的信息不是一成不變的，F(xiàn)DA 對參比制劑進(jìn)行動態(tài)管理。

而我國仿制藥參比制劑目錄的內(nèi)容發(fā)布以后，缺乏跟蹤各參比制劑源數(shù)據(jù)變化的明確措施。因此，建議相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠建立有效機(jī)制，對于源自國外上市藥品的參比制劑信息，進(jìn)行動態(tài)管理，及時更新，促進(jìn)一致性評價工作的順利開展。

3.2 參考意義

在仿制藥的研究開發(fā)和技術(shù)審評過程中，也會遇到所選擇參比制劑信息與官方公布信息有偏差的情況。為了調(diào)查和研究出現(xiàn)偏差的原因，本文的示例提供了相應(yīng)的方法和途徑，可以供制藥企業(yè)和技術(shù)審評人員參考。