自從放松對(duì)新冠疫情的管控以來(lái)，各地的陽(yáng)性感染人數(shù)呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，多個(gè)城市或?qū)⒂诮者_(dá)到感染高峰，隨著春節(jié)將近返鄉(xiāng)人數(shù)增加，各個(gè)城市都將迎來(lái)第一波新冠感染高峰。如今，盡管一年一度的南北大遷徙還尚未完全到來(lái)，但新冠似乎已經(jīng)快人一步，迅速蔓延開(kāi)來(lái)，將會(huì)對(duì)有基礎(chǔ)性疾病及重癥風(fēng)險(xiǎn)因素脆弱人群的生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。
多項(xiàng)研究表明，新冠致死率下降不僅僅是因?yàn)閵W密克戎致病力和病毒載量減少，更大程度上是因?yàn)槲覈?guó)新冠疫苗接種率已經(jīng)大幅提升。新冠疫苗在預(yù)防感染上可能效果不佳，但已有真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究表明接種新冠疫苗可以在很大程度上預(yù)防重癥和死亡，因此，疫苗接種很有必要。
但如若病毒出現(xiàn)免疫逃逸的情況，即使接種疫苗也仍舊會(huì)出現(xiàn)感染的情況，在此種情況下，該如何應(yīng)對(duì)新冠病毒對(duì)人體健康的威脅是各大藥企應(yīng)該著重考慮的問(wèn)題。預(yù)防之后應(yīng)該是著重于新冠治療，因此新冠治療藥物的研發(fā)理應(yīng)是重中之重。
在新冠治療藥物領(lǐng)域，各家藥企持續(xù)活躍，而在靶向新冠病毒復(fù)制的過(guò)程中，3CL是必須的關(guān)鍵蛋白酶，其通過(guò)抑制病毒蛋白剪切，進(jìn)而阻斷病毒復(fù)制。基于此，3CL蛋白酶抑制劑或是有效的新冠病毒治療藥物，近日以來(lái)，已有多家藥企在研的新冠藥物3CL蛋白酶抑制劑取得新進(jìn)展。
全球首個(gè)3CL蛋白酶PROTAC
獲美國(guó)專(zhuān)利局授權(quán)
12月21日，盤(pán)龍藥業(yè)發(fā)布公告宣布，其與陜西科技大學(xué)梁承遠(yuǎn)博士團(tuán)隊(duì)合作的“冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑開(kāi)發(fā)”項(xiàng)目了美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)局授權(quán)的2項(xiàng)專(zhuān)利授權(quán)。
這2項(xiàng)專(zhuān)利授權(quán)是基于盤(pán)龍藥業(yè)新型冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑候選藥物PLC-01設(shè)計(jì)合成的PROTACs，細(xì)胞與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其具有優(yōu)良的3CL蛋白酶降解能力，是全球范圍內(nèi)首批獲得授權(quán)的抗冠狀病毒PROTACs專(zhuān)利
上述美國(guó)專(zhuān)利授權(quán)的取得，是盤(pán)龍藥業(yè)與陜西科技大學(xué)合作項(xiàng)目“冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑開(kāi)發(fā)”的研究階段進(jìn)展成果，該項(xiàng)目的研發(fā)有利于提升公司創(chuàng)新研發(fā)綜合實(shí)力，從而提升公司核心競(jìng)爭(zhēng)力。
目前全球已有不少藥企布局3CL蛋白酶抑制劑，就國(guó)內(nèi)該賽道而言，有4款藥物進(jìn)展處于前列，包括眾生藥業(yè)的RAY1216、廣生堂的GST-HG171、前沿藥業(yè)的福布特韋、先聲藥業(yè)的先諾欣。
除了3CL蛋白酶抑制劑項(xiàng)目，盤(pán)龍藥業(yè)還在積極推進(jìn)清瘟護(hù)肺顆粒項(xiàng)目進(jìn)展，希望這兩個(gè)項(xiàng)目未來(lái)都能夠在新冠病毒的治療上貢獻(xiàn)重要力量。
信立泰新冠藥物3CL蛋白酶
抑制劑臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲受理
12月20日，信立泰發(fā)布公告宣布，其在研的新冠治療藥物3CL蛋白酶抑制劑SAL0133臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲受理。SAL0133是信立泰自主創(chuàng)新研發(fā)、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的強(qiáng)效、廣譜抗新型冠狀病毒的3CL蛋白酶抑制劑，目前擬開(kāi)發(fā)臨床適應(yīng)癥韋治療成人輕型/普通型新型冠狀病毒肺炎。
3CL蛋白酶在新冠病毒的RNA復(fù)制中具有重要作用，主要作用于病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后的初始復(fù)制階段，以抑制3CL蛋白酶的活性，進(jìn)而有效阻斷病毒復(fù)制，達(dá)到抗新冠病毒的作用。此外，3CL蛋白酶在beta冠狀病毒中保守性高，SARS-CoV-2與SARS-CoV的3CL蛋白酶同源性大于96%，兩者結(jié)構(gòu)基本一致，已經(jīng)報(bào)道的很多3CL蛋白酶抑制劑具有廣譜抗冠狀病毒能力[2]。由于人體內(nèi)沒(méi)有與3CL蛋白酶類(lèi)似切割位點(diǎn)的蛋白酶，可篩選高特異性的抑制劑，且安全性較好。
臨床前研究顯示，SAL0133在酶水平活性顯示出對(duì)3CL蛋白酶的強(qiáng)力抑制活性，對(duì)野生型新冠病毒以及Alpha（B.1）、Beta、Delta、Omicron（BA.2、BA.5）五種新冠變異株均有較強(qiáng)的抗病毒活性，對(duì)當(dāng)前流行株Omicron BA.5株的抗病毒活性EC90值是奈瑪特韋的10倍[2]。
在新冠病毒感染的動(dòng)物模型體內(nèi)，SAL0133可顯著降低肺部組織病毒載量，并明顯改善肺部炎癥，其顯著降低病毒載量的劑量低于奈瑪特韋。
另外，研究還顯示SAL0133表現(xiàn)出良好的口服吸收特性、滲透性好、口服生物利用度高、半衰期長(zhǎng)、代謝穩(wěn)定性好、口服暴露量高。
總體上來(lái)說(shuō)，SAL0133作用機(jī)制明確，具有強(qiáng)效、廣譜的抗新冠病毒作用，預(yù)期不需要聯(lián)合CYP3A4抑制劑利托那韋，藥物相互作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)較低。期待信立泰可以成功研發(fā)SAL0133并獲批上市，及時(shí)用于新冠感染者的治療，滿足目前尚未被滿足的臨床需求。
先聲藥業(yè)3CL蛋白酶抑制劑
完成注冊(cè)Ⅱ/Ⅲ期臨床全部患者入組
12月18日，先聲藥業(yè)宣布，其與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所合作研發(fā)的抗新冠病毒藥物先諾欣?已完成針對(duì)新冠輕中癥成年患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱ/Ⅲ期臨床研究全部1208例患者入組，成為國(guó)內(nèi)3CL靶點(diǎn)口服小分子藥物首個(gè)Ⅱ/Ⅲ期臨床研究入組完成的項(xiàng)目。
先諾欣?是一款針對(duì)3CL蛋白酶的小分子抗新冠候選創(chuàng)新藥與利托那韋的組合包裝藥物。在臨床前試驗(yàn)中，先諾欣?顯示出高效、廣譜的抗新冠病毒活性。該項(xiàng)研究是迄今為止國(guó)內(nèi)針對(duì)感染新冠奧密克戎毒株的中國(guó)患者第一個(gè)進(jìn)入注冊(cè)Ⅲ期試驗(yàn)并完成全部計(jì)劃入組病例數(shù)的臨床研究。臨床給藥方案為先諾欣?對(duì)照安慰劑，連續(xù)口服5天，研究終點(diǎn)包括至新冠癥狀恢復(fù)所需的時(shí)間、病毒載量下降等。
2021年11月17日，先聲藥業(yè)與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所訂立技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同，獲得了先諾欣在全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。2022年3月28日及5月13日，先諾欣?分別獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的2項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)，分別用于輕中度新冠感染者治療，及曾暴露于新冠檢測(cè)陽(yáng)性感染者的密接人群的暴露于預(yù)防治療。
盡管?chē)?guó)內(nèi)多家藥企布局3CL靶點(diǎn)抗新冠病毒藥物，但截至目前尚未有產(chǎn)品上市，至今全球范圍內(nèi)僅有輝瑞研發(fā)的Paxlovid一款藥物獲批上市，此外再無(wú)其他產(chǎn)品。期待國(guó)內(nèi)藥企加快研發(fā)及試驗(yàn)進(jìn)度，使這些新冠病毒治療藥物可以及早用于新冠感染的治療，惠及廣大感染者。