歐盟(European Union,EU)是由28個(gè)成員國(guó)組成的聯(lián)盟，各成員國(guó)通過(guò)共同簽署的條約協(xié)調(diào)和約束各自的行政行為，因此其藥品的上市審評(píng)制度和程序也比其他國(guó)家和地區(qū)復(fù)雜。由于各個(gè)成員國(guó)發(fā)展水平參差不齊，內(nèi)部情況差異較大，并且歐盟藥品上市可以選擇不同的申報(bào)途徑和審評(píng)程序，所以目前并沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的囊括所有已在歐盟范圍內(nèi)上市的藥品目錄。因此，由于所選擇的藥品上市審評(píng)程序的不同，藥品在歐盟上市狀態(tài)的查找以及參比制劑的檢索和確定也會(huì)有所不同。本文列表匯總了歐盟以及各成員國(guó)藥品監(jiān)管當(dāng)局的網(wǎng)站和聯(lián)系方式，并結(jié)合3種歐盟已上市藥品的目錄及其檢索方法，以檢索仿制藥米非司酮片（200 mg）在歐盟上市申請(qǐng)時(shí)須選用的參比制劑為例，詳細(xì)介紹了如何檢索和確定歐盟仿制藥（generic medicinal product）的參比制劑（reference medicinal product，RMP）。
1、歐盟以及各成員國(guó)藥管當(dāng)局網(wǎng)站和聯(lián)系方式匯總
為了便于企業(yè)查找和確認(rèn)歐盟已上市藥品參比制劑，根據(jù)歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）和人用藥品互認(rèn)和非集中審評(píng)程序協(xié)調(diào)組（Co-ordination group for Mutual recognition and Decentralised procedures-human，CMDh）網(wǎng)站鏈接中提供的相關(guān)信息。
2、米非司酮片參比制劑檢索實(shí)例
以檢索仿制藥米非司酮片（200mg）在歐盟上市申請(qǐng)時(shí)的參比制劑為例，結(jié)合“聯(lián)盟注冊(cè)目錄、互認(rèn)審評(píng)程序產(chǎn)品目錄和歐盟成員國(guó)產(chǎn)品目錄”3種方式，具體的流程如下所示。
2.1 聯(lián)盟注冊(cè)目錄（Community Register）查詢
點(diǎn)擊聯(lián)盟注冊(cè)目錄網(wǎng)址，以米非司酮片（200 mg）的原料藥“Mifepristone”為關(guān)鍵詞檢索，結(jié)果顯示無(wú)品種上市。由于該目錄收錄了自1995年EMA成立以來(lái)審評(píng)并經(jīng)歐盟委員會(huì)（European Commission，EC）批準(zhǔn)后上市的藥品品種，所以初步判斷米非司酮片（200 mg）的參比制劑應(yīng)該在1995年前上市。
2.2 互認(rèn)審評(píng)程序產(chǎn)品目錄（MRI Product Index）和成員國(guó)產(chǎn)品目錄
分別點(diǎn)擊互認(rèn)審評(píng)程序產(chǎn)品目錄和英國(guó)MHRA的網(wǎng)址，以米非司酮片（200 mg）的原料藥“mifepristone”為關(guān)鍵詞檢索，查詢結(jié)果如表2和表3所示。
綜合表2和表3查詢結(jié)果可知，“mifegyne combi”，“medabon”和“mifegyne combikit”均為復(fù)方制劑，“mifegyne 600 mg”對(duì)應(yīng)產(chǎn)品規(guī)格不對(duì)，因此米非司酮片（200 mg）在歐盟可能的上市產(chǎn)品初步匯總見(jiàn)表4。
2.3 成員國(guó)產(chǎn)品目錄的進(jìn)一步補(bǔ)充
由表2可知,“mifepristone linepharma”的參考成員國(guó)(Reference Member State,RMS)為瑞典，進(jìn)一步推測(cè)參比制劑有可能會(huì)在瑞典上市。同時(shí)，表4中4個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)國(guó)家均在法國(guó)，所以參比制劑有可能會(huì)在法國(guó)上市。因此，我們進(jìn)一步對(duì)瑞典和法國(guó)已上市的米非司酮片（200 mg）的產(chǎn)品進(jìn)行檢索，結(jié)果見(jiàn)表5和表6所示。
2.4 參比制劑的確認(rèn)
根據(jù)上述表4~表6的檢索結(jié)果，我們可以看出法國(guó)“Exelgyn”持有的“mifegyne 200 mg”批準(zhǔn)日期為1988年12月28日，上市時(shí)間最早，因此初步判定該產(chǎn)品為米非司酮片（200 mg）在歐盟上市的參比制劑。為了進(jìn)一步確認(rèn)，我們分別向表1中“網(wǎng)址(聯(lián)系方式)”項(xiàng)下的法國(guó)、英國(guó)和瑞典藥監(jiān)當(dāng)局寫信進(jìn)行溝通，在數(shù)周內(nèi)均得到明確回復(fù)，可以用該產(chǎn)品做為米非司酮片（200 mg）在歐盟上市的參比制劑。
3、討論
本文匯總了歐盟以及各成員國(guó)藥管當(dāng)局的網(wǎng)站和聯(lián)系方式，可以為大家檢索和確認(rèn)歐盟仿制藥上市申請(qǐng)時(shí)的參比制劑提供支持。同時(shí)，通過(guò)一個(gè)具體實(shí)例，結(jié)合聯(lián)盟注冊(cè)目錄、互認(rèn)審評(píng)程序產(chǎn)品目錄和歐盟成員國(guó)產(chǎn)品目錄3種方式，詳細(xì)介紹了歐盟參比制劑的檢索和確定過(guò)程。產(chǎn)品最早在歐盟批準(zhǔn)上市的時(shí)間是我們檢索參比制劑的重要因素，同各藥監(jiān)當(dāng)局進(jìn)行合理有效的溝通，也是我們準(zhǔn)確確定正確的參比制劑的重要手段。（文章來(lái)源：《中國(guó)新藥雜志》 2018年 第27卷 第1期）
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