【桐暉藥業(yè)】臨床試驗是對病人或健康志愿者進行的前瞻性干預(yù)研究，用來測試藥物、設(shè)備或技術(shù)、以證實或揭示其有效性和安全性的試驗。近年來，中國臨床試驗的數(shù)量一直在迅速增長，截至2017年12月31日，在美國國家醫(yī)學(xué)圖書館官方網(wǎng)站（https://clinicaltrials.gov）上登記的臨床試驗總數(shù)為209200個，由中國開展的有8927個，占 4.27%。然而，從中國14億（占全球20%）人口的角度考慮，中國在臨床試驗的參與方面仍有廣闊的潛在空間。
在中國開展的這些臨床試驗中，32%由企業(yè)贊助，68%由其它基金贊助。企業(yè)贊助的臨床試驗有40%是針對藥物或設(shè)備是否適用的III期臨床試驗。此類試驗需要滿足中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）的相關(guān)規(guī)定，在研究設(shè)計、倫理和質(zhì)量控制方面都有較高要求，并由相關(guān)部門進行監(jiān)督。
1998 年，CFDA出臺了中國版《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（GCP），并于2016年進行了再次修訂。根據(jù)此項管理規(guī)范，中國政府正在推動更高質(zhì)量的臨床試驗，并對不同專業(yè)的臨床試驗有明確的規(guī)定。在這些規(guī)定中，最重要的是2015年7月22日CFDA頒發(fā)的臨床試驗數(shù)據(jù)自查報告及其補充條例，對1622個注冊和正在開展的臨床試驗進行自檢和審核。截至2016年6月底，業(yè)內(nèi)撤回了1193項先前注冊的臨床試驗，占全部自檢試驗中的83%。在中國，對藥物和設(shè)備的注冊試驗的評估和批準(zhǔn)主要由食品藥品審核查驗中心（CFDI）和CFDA旗下的藥品評價中心（CDE）來完成，這兩個中心檢查之后，再由CFDA審批。
1、中國臨床試驗的現(xiàn)狀
臨床試驗產(chǎn)生的數(shù)據(jù)需要分為三個階段：數(shù)據(jù)采集、管理和分析（圖1）。
圖1 臨床試驗從生成數(shù)據(jù)到結(jié)論的三個階段
1.1數(shù)據(jù)采集
數(shù)據(jù)采集是統(tǒng)計分析的基礎(chǔ)，也是CFDI檢查數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性的重點和目標(biāo)。依據(jù)法規(guī)，CFDI有權(quán)審查臨床試驗相關(guān)的文件、參考資料和法律文件等。審查對象包括臨床試驗機構(gòu)、申請者機構(gòu)或臨床研究組織。2015 年7月22日，CFDA頒發(fā)了新版《中國食品藥品監(jiān)督管理局臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場檢查要點通報》，此版本含有更詳細(xì)的檢查要點。
在臨床試驗數(shù)據(jù)的現(xiàn)場檢查方面，CFDA主要集中在準(zhǔn)確性和完整性。基于“ALCOA+CCEA”（ALCOA是可溯源、清晰、同步、原始和準(zhǔn)確的縮寫；CCEA是完整、一致、持續(xù)和可用的縮寫）原則來評價臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量。CFDI的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)檢查期報告（2015年7月-2017年6月）顯示，在313個試驗的現(xiàn)場檢查中，有4583個條目有缺陷；其中，臨床試驗過程的數(shù)據(jù)追蹤、臨床檢查、實驗室檢查占這些缺陷的28.1%，違反了“ALCOA+CCEA”原則。
1.2 數(shù)據(jù)管理
數(shù)據(jù)組織是數(shù)據(jù)處理和整合的一個步驟，使數(shù)據(jù)組織化、系統(tǒng)化，適合于統(tǒng)計分析，這是數(shù)據(jù)收集和分析之間的必要步驟。2016年7月29日，《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》、《臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》、《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則》生效，這三個條例將數(shù)據(jù)管理要求提高到政府監(jiān)管的水平。在新藥臨床試驗過程中，申請方需要根據(jù)這些規(guī)定選擇數(shù)據(jù)管理服務(wù)來管理和分析數(shù)據(jù)。在醫(yī)療器械和新的醫(yī)療技術(shù)的臨床試驗方面，這些新法規(guī)也可以遵循。表1顯示了新法規(guī)前后數(shù)據(jù)管理的差異。
表1 新法規(guī)前后數(shù)據(jù)管理的差異
1.3數(shù)據(jù)分析
數(shù)據(jù)分析階段是利用統(tǒng)計描述和推理來探索數(shù)據(jù)的內(nèi)在模式和規(guī)律的過程。中國在2005年發(fā)布了《化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則》，在2016年發(fā)布了《新藥臨床試驗的生物統(tǒng)計指導(dǎo)原則》，其中包含了詳細(xì)的統(tǒng)計原則，強調(diào)了不同臨床試驗（I至III）的具體目的必須考慮，并且在同一臨床試驗中，一個臨床試驗的不同方面應(yīng)該遵循相同的標(biāo)準(zhǔn)。
隨著政府監(jiān)管部門投入更多的資源和努力，數(shù)據(jù)管理和技術(shù)的更高標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計分析的最新需求將被應(yīng)用于未來的臨床試驗中。在數(shù)據(jù)收集、管理和分析階段，將實現(xiàn)“準(zhǔn)確性、標(biāo)準(zhǔn)化和完整性”。
2、中國臨床試驗的挑戰(zhàn)
2.1專業(yè)人才供給不足
GCP的視察和檢閱是一項專門的工作，在中國由來自CFDI的檢查人員進行。檢查人員的資源、專業(yè)、穩(wěn)定性和總數(shù)決定了工作的質(zhì)量及其正當(dāng)性、公平性和效率。目前在中國，現(xiàn)場部分主要是從外部聘請的專家完成的。雖然CFDI要求CRA強化培訓(xùn)，但對GCP執(zhí)行程度的不一致，導(dǎo)致了不同CRA現(xiàn)場檢查的差異。近年來上述情況有所改善，CFDI招聘人員不斷增多，培訓(xùn)更加規(guī)范、一致。
受培訓(xùn)的生物統(tǒng)計師的數(shù)量和其培訓(xùn)質(zhì)量不足。2010年的數(shù)據(jù)顯示，中國只有25所大學(xué)提供流行病與統(tǒng)計博士學(xué)位，61所大學(xué)提供碩士學(xué)位。三分之一上述畢業(yè)生繼續(xù)進行統(tǒng)計學(xué)培訓(xùn)，每年只有不到200位碩士和50位博士畢業(yè)。到2017年只多了一所提供流行病與統(tǒng)計專業(yè)碩士學(xué)位的大學(xué)，因此每年全國經(jīng)過培訓(xùn)的生物統(tǒng)計師數(shù)量遠不能滿足臨床研究的需求。另一方面，由于統(tǒng)計師主要畢業(yè)于醫(yī)學(xué)院校的公共衛(wèi)生系，這些數(shù)量不多的統(tǒng)計師的專業(yè)知識尤其在統(tǒng)計學(xué)的基礎(chǔ)理論方面也疑有不足。
2.2國內(nèi)發(fā)展的EDC系統(tǒng)仍不盡如人意
自從2016年實施《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》、《臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集（EDC）技術(shù)指導(dǎo)原則》和《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則》以來，更多的申請人和機構(gòu)選擇遵循國家級的數(shù)據(jù)管理制度。但是由于預(yù)算的限制，只有少數(shù)本地制藥企業(yè)選擇了國際EDC系統(tǒng)。雖然國內(nèi)EDC系統(tǒng)越來越普及，但由于國內(nèi)產(chǎn)品開發(fā)較晚，許多產(chǎn)品在應(yīng)用過程中體驗并不理想。目前，臨床試驗數(shù)據(jù)的EDC主要用于醫(yī)療機構(gòu)，工作量較大，如果界面和用戶體驗不盡如人意，不僅會給研究者或臨床研究助手帶來不便，也會導(dǎo)致數(shù)據(jù)錄入的不準(zhǔn)確。
2.3 醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS系統(tǒng)）無法作為臨床試驗的數(shù)據(jù)源
理論上，通過HIS系統(tǒng)收集數(shù)據(jù)便于其存儲、組織、運輸和檢查。但是目前中國的大多數(shù)HIS系統(tǒng)是為了醫(yī)療服務(wù)而非為了臨床試驗所設(shè)計，因此存在著一定缺陷。中國HIS系統(tǒng)的患者隱私安全防護并不理想，這也導(dǎo)致一些侵犯性操作的發(fā)生。如一些研究者將自己賬號提供給院外人員進行數(shù)據(jù)的瀏覽、寫入和提取等。
3、中國臨床試驗面臨的轉(zhuǎn)變
在2017年中期，國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會（ICMJE）要求“共享數(shù)據(jù)”，并在2018年7月提交臨床試驗論文后，簽署數(shù)據(jù)共享聲明。預(yù)計將于2019年1月1日后進行臨床試驗，在網(wǎng)站上注冊臨床試驗時要求提交數(shù)據(jù)共享計劃。這一要求連同臨床試驗登記將逐漸被研究者接受和應(yīng)用，這意味著未來需要更高的臨床數(shù)據(jù)管理標(biāo)準(zhǔn)。
中國是世界上最大的發(fā)展中國家，擁有巨大的患者資源，在醫(yī)學(xué)研究和發(fā)展中占有重要地位。隨著監(jiān)管日益嚴(yán)格和專業(yè)人員的不斷增多，中國臨床試驗將越來越正規(guī)化；隨著數(shù)據(jù)源的開放，將極大促進藥物的研發(fā)和臨床研究的進展。
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