? ? ? ? 雖說原料藥只是一種原材料，并不能直接給予人體，但是作為發(fā)揮功效的活性成分，是不可替代的必選項。在以往那個缺醫(yī)少藥的年代，只要能夠把原料藥生產(chǎn)出來，離做成制劑也就八九不離十了，原料藥的地位可見一斑。隨著原料藥市場的蓬勃發(fā)展，大多數(shù)原料藥品種都能滿足國內(nèi)的制劑需求，并不斷擴大產(chǎn)能銷往國外，由此逐漸奠定了中國原料藥在全球制藥供應鏈中的地位。
? ? ? ?1、國內(nèi)原料藥市場的三宗罪
? ? ? ?中國仿制藥市場的發(fā)展也得益于原料藥市場的充分競爭。有多家原料藥生產(chǎn)商可供選擇對于制劑廠家來說是一個喜聞樂見的現(xiàn)象。然而，時過境遷，制劑工廠漸漸發(fā)現(xiàn)在中國這個全球最大的原料藥生產(chǎn)國，采購原料藥開始變得步履艱難了。特別是在過去三五年，各種負面消息開始充斥著國內(nèi)的原料藥市場。
首先是供應問題，主要表現(xiàn)為關廠、停產(chǎn)、脫銷、缺貨。近年來，國家對于環(huán)保和安全工作越來越重視，處罰力度也在不斷加大。對于容易產(chǎn)生“三廢”和易燃易爆的生產(chǎn)作業(yè)，監(jiān)管力度不斷加強，企業(yè)面臨關停并轉(zhuǎn)或者升級改造，這就直接造成停產(chǎn)整改，以及后續(xù)生產(chǎn)成本上升并轉(zhuǎn)嫁給客戶。
? ? ? ? 其次是價格大幅上漲。除了剛剛提到的因環(huán)保和安全問題造成生產(chǎn)成本提高而轉(zhuǎn)嫁過來的原因，更令人深惡痛絕的現(xiàn)象是壟斷行為引發(fā)的惡意猛漲。壟斷也分幾種情況：一是競爭對手因各種原因陸續(xù)停產(chǎn)，造成市場上僅剩少數(shù)幾家，甚至只有一家供應，從而形成自然壟斷；二是市場上能夠正常生產(chǎn)的幾家工廠達成書面或口頭協(xié)議，在價格、利潤、數(shù)量、區(qū)域等方面達成一致；三是由一家經(jīng)銷商或經(jīng)銷聯(lián)盟從所有工廠手上買斷經(jīng)銷權，從而獲得某品種銷售的絕對話語權。
? ? ? ? 近年來，馬來酸氯苯那敏、冰醋酸、利多卡因、葡萄糖酸鈣、地高辛、苯酚、尿素、樟腦、葡甲胺等多種原料藥均在短期內(nèi)出現(xiàn)了不同幅度上漲，且漲幅從幾倍到幾十倍不等。這些原料藥的制劑產(chǎn)品都屬于經(jīng)典老藥，薄利多銷，在醫(yī)生處方和老百姓日常用藥都形成慣例。原料藥價格大幅上漲，嚴重擠壓制劑工廠利潤甚至虧本，一旦制劑工廠順勢提高成品價格，就造成廠家和患者之間巨大矛盾。因此，不少制劑工廠干脆選擇放棄生產(chǎn)，老百姓抱怨市面上買不到常用藥的新聞頻頻見諸媒體，各地醫(yī)保中標藥企因成本原因放棄供應的消息也不絕于耳。
? ? ? ? 還有一點就是質(zhì)量問題。隨著仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的推進，以及新申報仿制藥審評審批尺度趨嚴，原料藥質(zhì)量控制需要對比各國藥典最嚴標準。再加上仿制藥在溶出和雜質(zhì)等方面的要求，也就對原料藥的粒徑和雜質(zhì)提出更高要求，尤其是基因毒性雜質(zhì)引起特別關注。以往原料藥廠家變更起始物料來源或工藝路線都不會通知制劑廠家，制劑廠家也不會對原料藥廠家提出這樣的特別要求。大家都知道原料藥生產(chǎn)工藝的變更會對制劑質(zhì)量產(chǎn)生直接影響，特別是雜質(zhì)譜變化。如果原料藥生產(chǎn)工藝變更信息不能及時通知到制劑廠家，由此造成的影響會使制劑廠家十分被動。因此，原料藥廠家的誠信和配合十分重要。
? ? ? ? 看到這里是不是覺得原料藥外購真是讓人憂心忡忡，如果自己能生產(chǎn)原料藥就好了。
? ? ? ? 的確如此。如果從一個月前公布的“4+7”帶量采購中標名單來看，原料藥自產(chǎn)的制劑才能勝出。一共25個品種，其中原料藥能夠自產(chǎn)（由本廠、子公司、集團內(nèi)或關聯(lián)公司生產(chǎn)）的品種高達20個，只有5個品種的原料藥是外購的。原料藥加制劑聯(lián)動確保成本精細控制，在此次帶量采購中的優(yōu)勢明顯體現(xiàn)，此舉大幅降低了供應、價格和質(zhì)量風險，自然更勝一籌。
? ? ? ? 而對于原料藥外購的品種來說，即便幸運中標，后期供應能將使企業(yè)如履薄冰。近期有媒體報導了京新藥業(yè)的尷尬境遇。原本經(jīng)仔細測算，苯磺酸氨氯地平片以中標價供貨略有賺頭。但突然遭受當頭一棒，原料藥供貨價猛然上漲70%。京新藥業(yè)必須依照中標價保證制劑供應，眼下這局面只好打碎牙齒往肚子里咽。還能留下多少利潤，相信大家都心照不宣?？梢哉f制劑廠家忙碌一年，擔著風險，到頭來卻是替原料藥供貨商打工了。由于目前苯磺酸氨氯地平有效批文除了原研輝瑞，還有來自國內(nèi)、印度和西班牙，至于京新藥業(yè)到底指的是哪一家供貨商，尚未可知。這一事件對于廣大原料藥外購的制劑廠家來說是一個非常及時的警示，作為應對措施，必須及早做好增加供應商的各項工作。無論是有注冊批文的原料藥，還是需要關聯(lián)審評的原料藥，制劑廠家的工作量大體類似，只是選擇后者的風險增高且還需要等待藥監(jiān)部門對原料藥本身的審評審批工作。不過，這也是確保產(chǎn)能正常供應的一個必要工作。
? ? ? ? 想要破除原料藥賣方市場地位，必須要引入更多原料藥生產(chǎn)廠家參與進來，打破現(xiàn)有市場秩序，重新洗牌。就目前情況來看，國內(nèi)廠家忙于環(huán)保和安全措施整改，而從經(jīng)濟利益角度考慮，對于后來者進入經(jīng)典老藥原料藥市場，難以與牢牢占據(jù)主導地位的江湖前輩相抗衡，短時間內(nèi)成本很難做到有競爭力。因此，原料藥廠家更愿意為創(chuàng)新藥做CMO，或者開發(fā)即將專利到期的新藥。因此，對于無力自產(chǎn)原料藥的制劑廠家來說不能僅僅依賴國內(nèi)供應渠道，必須開眼看世界。
? ? ? ? 2、世界那么大，出去看一看
? ? ? ? 由于國內(nèi)從2017年12月起正式實施原料藥登記制，原先的原料藥注冊制告別歷史舞臺，因此原料藥注冊庫中的有效批文將陸續(xù)消失，而原料藥登記庫迅速擴大?，F(xiàn)階段查找原料藥需要兼顧注冊庫和登記庫。
? ? ? ? 下表是截止2018年12月31日的進口注冊證和原料藥登記信息來源進口的匯總，注意同一個廠家的同一個原料藥的不同包裝規(guī)格為單獨批文或申請。其中進口原料藥有效批文346件，按原產(chǎn)國計涉及30個國家和地區(qū)；而登記庫中有586件進口申請，按原產(chǎn)國計涉及33個國家和地區(qū)，以及公開信息無法認定原產(chǎn)國的其他類目。 ?從表中我們可以獲得一些有用信息。注冊庫中“國產(chǎn)批文”遠多于登記庫中“國產(chǎn)申請”，這不僅說明了大量“國產(chǎn)批文”處于沉睡狀態(tài)，也說明國內(nèi)原料藥GMP工廠在大幅萎縮；從另一方面來看，登記庫中進口申請已經(jīng)超過注冊庫中進口批文，除了部分原因是一些跨國企業(yè)進行制劑地產(chǎn)化工作需要進口原料藥，以及部分注冊證過期品種已經(jīng)轉(zhuǎn)到登記庫中提交信息（涉及56件），更多的是因為進口原料藥在彌補國產(chǎn)不足而產(chǎn)生的缺口。
? ? ? ? 此外，如果按批文/申請10件以上計算，進口到中國的原料藥原產(chǎn)國主要來自日韓、印度、歐洲以及我國臺灣地區(qū)。尤其是印度企業(yè)，在登記庫中已經(jīng)占所有進口申請中的四成，成為我國進口原料藥最主要的來源地。然而，令國人需要反省的是，印度生產(chǎn)原料藥的中間體和粗品多從中國進口，經(jīng)過加工之后再銷往全世界的主流市場，包括中國。但是貨值相差多少大家心里都心知肚明。
? ? ? ? 3、進口原料藥也有三宗罪
? ? ? ? 我們再回過頭來看一下進口原料藥相比國產(chǎn)原料藥是不是更有優(yōu)勢。
? ? ? ? 首先是供應。既然是從國外進口，考慮到運輸和海關等因素，一般來說對供貨周期都有心理預期和容忍度，也會更好地做好生產(chǎn)采購計劃。需要擔心的事情可能就是某些國家人民以罷工為業(yè)余愛好，國內(nèi)競爭對手發(fā)起反傾銷調(diào)查，通關手續(xù)發(fā)生問題，以及國外工廠自行安排停產(chǎn)整改通知不及時等等?？傊?，在供應方面似乎進口原料藥沒有什么特別優(yōu)勢，但是既然選擇進口來源，那肯定是對國產(chǎn)原料藥在供應之外的其他方面已經(jīng)忍無可忍了，自然也就對進口原料的供應風險做好了預期和應對。
? ? ? ? 其次是價格。一般來說，印象中進口的東西會貴些，但是也不能一概而論。國內(nèi)企業(yè)曾經(jīng)對原產(chǎn)于印度的進口磺胺甲噁唑向商務部提出反傾銷調(diào)查，商務部決定加征反傾銷稅，直到去年磺胺甲噁唑國內(nèi)產(chǎn)業(yè)未提出期終復審申請，商務部亦決定不主動發(fā)起期終復審調(diào)查，自2018年6月16日起對原產(chǎn)于印度的進口磺胺甲噁唑所適用的反傾銷措施終止實施。這說明，某些原料藥的價格遠比國產(chǎn)便宜，而且價格差別之大需要動用國家力量進行干預。當然，由于涉及到運輸、通關和匯率等國際貿(mào)易成本，也會對進口原料藥的價格有預期，反過來說，要想在中國市場有所作為，進口商也必須給出符合市場預期的合理價格。調(diào)節(jié)進口產(chǎn)品價格的方式除了加征反傾銷稅之外，也有減免關稅。為了有助于降低老百姓用藥負擔，近日有52項抗癌、4項罕見病和4項常規(guī)用藥原料進口稅率全部降為0，促進進口原料藥直接與國產(chǎn)原料藥競爭。當然，由于涉及到運輸、通關和匯率等國際貿(mào)易成本，對進口原料藥的價格本就有心理預期，反過來說，要想在中國市場有所作為，進口商也必須給出符合市場預期的合理價格。
? ? ? ? 再說說質(zhì)量。大費周章從國外買來的東西應該在質(zhì)量上更好些吧，這是大家普遍的心態(tài)?，F(xiàn)在大家尋找進口原料藥，也都會傾向于擁有美國DMF或歐洲CEP資質(zhì)，這樣可以安心些。按一般操作規(guī)范來說，原料藥作為關鍵物料應當每年安排進行供應商審計，然而長途旅行去國外審計總是一件費時費力的工作。而我國藥監(jiān)部門受限于人手和預算，對國外工廠的現(xiàn)場檢查也十分少見。從公布的2014-2018年進口藥品境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查任務來看，總計160項任務中只有16項涉及原料藥（11項原料藥，以及5項原料藥+制劑）。其中有4個品種因嚴重違反我國GMP規(guī)范被責令停止進口，比例不低且全部來自印度。這并不是說印度原料藥質(zhì)量差，只能說林子大，什么鳥都有。不過，只要整改措施到位還是可以恢復進口的。但是，這可以作為一種警示。?
? ? ? ? 除了國外工廠GMP符合性問題之外，還有一點就是藥典標準符合性。近期，關于阿莫西林膠囊一致性評價中溶出度的問題就是一個典型案例。同一個原料藥在各國藥典標準中也會存在各種差異，是否檢測項目或者限度差異等。由于國外廠家都是在全球供應原料藥的，如果非要符合中國藥典特有的要求，就勉為其難了。有時候廠家可以調(diào)整檢測方法達到要求，有時候某些標準是相互矛盾，無法兼顧的。當然，目前國內(nèi)審評的要求就是在符合中國藥典的基礎上，對比全球主要國家藥典，各檢測項目取最嚴的。遇到具體品種，就會各有各的煩惱了。
? ? ? ? 4、原料藥市場有得玩嗎？
? ? ? ? 隨著“4+7”帶量采購在一個月前揭曉謎底，企業(yè)從上到下辛辛苦苦奮戰(zhàn)一致性評價所期盼的政策紅利如同彩票開獎——空歡喜一場。整個仿制藥市場瞬間唱衰。中標價格可謂脫掉底褲，制劑中每一項成本都要仔細盤算，“摳、掐、掰”的功夫必須到位。作為成本最關鍵一項的原料藥地位更加凸顯。
? ? ? ? 前文提到，在中標的25個產(chǎn)品中，其中20個的原料藥是自產(chǎn)的。如果原料藥被別人卡著脖子就很難做到如此低價。此外，中標企業(yè)基本都是大型藥廠，也就是產(chǎn)能充足，批量大才能盡可能分攤管理費用和其他生產(chǎn)成本。比如檢測成本，同樣100萬片，如果是一批生產(chǎn)，那就是檢測一次，而如果是50萬片一批，那就要檢測兩次，其他一系列的成本可想而知。似乎，仿制藥市場只有大型藥廠才能生存，大型藥廠又是自產(chǎn)原料藥。那么，原料藥市場還怎么玩呢？
? ? ? ? 其實，并不是所有藥品都適合帶量采購，必須是那些用量大，覆蓋面廣，更重要的是符合要求企業(yè)較多，可以充分競爭的品種才適合采取這種方式。其他品種則依然可以保持合理的利潤空間，適合中小型和原料藥不能自產(chǎn)的制劑工廠。具體說來，以下幾個方向興許可以嘗試去做：
? ? ? ? 攪局壟斷產(chǎn)品。從形成壟斷到調(diào)查完畢并實施處罰，這個過程通常都不會短時間，對市場造成沖擊已經(jīng)是事實。除了前文提到的若干個品種之外，其實還有不少品種也面臨壟斷窘境，要想破除這種局面，引入攪局者，產(chǎn)生鯰魚效應是最好的辦法。不過這類品種，要想在短期內(nèi)有國內(nèi)企業(yè)站出來是有一定難度的，但是可以想辦法從國外引入，前提是要有價格優(yōu)勢，可以略高于壟斷品種原先的價格，至少可以保證價格不敢肆無忌憚猛漲。
? ? ? ? 避開中國優(yōu)勢品種。這里說的還是進口原料藥。我國大量出口頭孢、沙坦、普利等原料藥，已經(jīng)在國際市場形成重要話語權，盡量避開，當然個別品種也有機會，或出現(xiàn)重大事件。
? ? ? ? 有技術壁壘的特色品種。由某些特殊菌種發(fā)酵得到起始物料，或者是由酶法大幅提高收率帶來成本優(yōu)勢，以及一些有合成難度反應條件苛刻的品種，還有一些高活性產(chǎn)品等等，通過技術手段形成天然門檻，競爭少，自然不會出現(xiàn)有眾多企業(yè)符合要求的情況。比如博瑞醫(yī)藥就專注于競爭者少、技術難度特別大的高端原料藥，走原料+制劑一體化，成為資本市場寵兒
? ? ? ? 專利即將到期品種。拼速度，抓住仿制藥開發(fā)關鍵時期。盡早開發(fā)出成熟產(chǎn)品，配合客戶開發(fā)制劑，從而搶占先機。為了能夠?qū)崿F(xiàn)搶仿，有時候客戶也愿意外購成熟技術的原料藥，從而節(jié)約時間把精力集中于攻克制劑生產(chǎn)工藝。
除了立項需要更加審慎之外，隨著原料藥登記制的實施，市場策略也需要有所調(diào)整。以往原料藥注冊申報可以獨立行事，客戶可以在尚未批準前就上門合作，也可以在批準后再購買?，F(xiàn)在必須主動出擊了，如果沒有制劑廠家前來合作從而觸發(fā)原料藥關聯(lián)審評，那原料藥即使登記了也就是在那傻乎乎等著。不過，一旦跟著第一個制劑批準上市，與制劑共同審評審批結果的狀態(tài)變成A（已批準在上市制劑使用的原料），后面的銷售工作就相對容易多了。因此，無論是仿制藥制劑開發(fā)還是仿制藥制劑增加原料藥供應商，配合第一個制劑開發(fā)申報至關重要。
?
? ? ? ? 5、優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品、合理價格、貼心服務
? ? ? ? 制劑廠家選擇了一家原料藥之后，通常就不會更換，因為更換很麻煩，工作量是一方面，還要承擔不小的風險。有些原料藥廠家就是認準了這種心態(tài)，擺出一副高高在上的姿態(tài)，雙方的合作就會產(chǎn)生不愉快，尤其是那些突然惡意漲價的行為更是令人不齒，到最后客戶只能恩斷義絕，痛下決心更換供應商。
? ? ? ? 其實，客戶的要求也沒有多高，無非就是質(zhì)量審計全力配合，生產(chǎn)調(diào)整和工藝變更盡早通知，價格調(diào)整合情合理，發(fā)貨按時足量，總結起來就是優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品、合理價格、貼心服務。只要做到這三點，就能把客戶牢牢抓在手上，自然財源滾滾。