悠悠 |撰文

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創(chuàng)新藥的寒風(fēng)，還是途經(jīng)CRO，吹到了臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。

臨床試驗(yàn)是新藥研發(fā)過程中的最后一環(huán)，是評價(jià)新藥療效和安全性的關(guān)鍵步驟。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（簡稱“機(jī)構(gòu)”）作為創(chuàng)新藥臨床數(shù)據(jù)產(chǎn)出的關(guān)鍵角色，是制藥公司后續(xù)醫(yī)學(xué)、市場以及商業(yè)化階段工作運(yùn)營的依托。機(jī)構(gòu)以及相對應(yīng)的PI（學(xué)術(shù)領(lǐng)導(dǎo)人），往往是藥企醫(yī)學(xué)部和臨床CRO公司的工作重心，在臨床試驗(yàn)中居于主導(dǎo)地位。

今年以來，賣方市場儼然變成買方市場，申辦方逐步降低臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)的預(yù)算，尤其是一期項(xiàng)目已經(jīng)砍到地板價(jià)，甚至回到了722之前的水平。申辦方對臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的質(zhì)量體系、流程優(yōu)化和研究者能力的考察都在提升。

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)逐漸接受申辦方的主導(dǎo)地位，一位臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室的工作人員稱：“機(jī)構(gòu)辦都快成為BD了。因?yàn)樾枰鲃?dòng)和申辦方交流，去展現(xiàn)機(jī)構(gòu)和研究者的優(yōu)勢?！?/p>

這一地位變化的背后，是臨床項(xiàng)目減少、機(jī)構(gòu)增多。

2023接近尾聲，CDE藥物臨床試驗(yàn)信息登記與公示平臺上顯示的2023臨床試驗(yàn)登記數(shù)量已然超過2022全年。一個(gè)現(xiàn)象是，拿到批件后，申辦方卻不一定實(shí)際開展臨床，一直處于觀望階段。9月份或許是一個(gè)集中爆發(fā)的節(jié)點(diǎn)，之前還在觀望和等待的申辦方終于落子。美國Clinicaltrial數(shù)據(jù)庫發(fā)布一組數(shù)據(jù)，中國新開臨床試驗(yàn)數(shù)量9月環(huán)比下降60.20%，為三季度最低水平，也顯著低于2022年的平均值。

然而，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)還在增加。

2022年底，全國處于已備案狀態(tài)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共有1186家，到2023年11月28日，這一數(shù)字已經(jīng)達(dá)到1490家。增加的機(jī)構(gòu)大多來自地市級、縣域級醫(yī)院——起因是從2022年3月起，國家三級公立醫(yī)院績效考核將GCP臨床試驗(yàn)納入科研經(jīng)費(fèi)統(tǒng)計(jì)。

-01-

消失的項(xiàng)目

BE（生物等效性）試驗(yàn)首當(dāng)其沖，是臨床項(xiàng)目中最先退潮的。

BE試驗(yàn)是仿制藥一致性評價(jià)的關(guān)鍵步驟。2015年，我國拉開藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革的序幕，推進(jìn)仿制藥一致性評價(jià)，BE試驗(yàn)的需求隨之急劇膨脹。據(jù)《中國臨床試驗(yàn)格局》統(tǒng)計(jì)，2016年至2020年，BE試驗(yàn)數(shù)量增長了3倍以上。

BE試驗(yàn)從爆發(fā)那一天起，就定好了期限。原本《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)[2015]44號)提出“18大限”，即原則上應(yīng)在 2018 年底前完成一致性評價(jià)的 289 個(gè)基藥品種。這一時(shí)限要求在2018年底被取消，并在2019年迎來仿制藥一致性評價(jià)密集收獲期。此后，BE試驗(yàn)數(shù)量開始逐年下降，進(jìn)入常態(tài)化，相關(guān)政策也大幅減少。

BE試驗(yàn)的拐點(diǎn)，恰逢新冠疫情，一些創(chuàng)新藥的臨床項(xiàng)目在這段期間放慢進(jìn)度。機(jī)構(gòu)原本以為疫情結(jié)束后會開始推進(jìn)，迎來一場爆發(fā)，沒想到等來的是長久的停滯。

這些消失的項(xiàng)目，一部分是同質(zhì)化嚴(yán)重的管線。2021年CDE提出藥物創(chuàng)新應(yīng)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向后，藥企出現(xiàn)了一場大規(guī)模的從me too轉(zhuǎn)型差異化創(chuàng)新的浪潮，紛紛砍掉沒有競爭力不夠、沒有創(chuàng)新性的管線，不再平鋪管線，進(jìn)行第一次資源的聚焦。

資本市場變臉之后，直至2023年始終沒有回暖，創(chuàng)新藥企面臨資金枯竭的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)金儲備可支持研發(fā)的時(shí)間要以月計(jì)算。一些藥企倒在臨床前階段。有臨床管線的藥企再一次聚焦，把成藥性低的管線、處于早期的管線放在一旁，all in處于晚期最有商業(yè)化希望的管線。早期臨床的停滯，牽連著晚期的臨床數(shù)量也在減少。

-02-

臨床項(xiàng)目不同程度下沉

臨床試驗(yàn)行業(yè)遵循二八定律。申辦方出于諸多因素考慮，更愿意選擇專業(yè)能力強(qiáng)、質(zhì)量體系健全、機(jī)構(gòu)設(shè)施設(shè)備配套齊全、項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)豐富，以及長期合作的機(jī)構(gòu)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，北京、上海等一線城市依舊承擔(dān)著較多的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，遠(yuǎn)高于機(jī)構(gòu)總數(shù)排名第1位的廣東省和第3位的山東省。

新成立機(jī)構(gòu)則遭遇著無人識的尷尬處境。

物極必反。

臨床試驗(yàn)的研究者大多是臨床醫(yī)生，他們大部分精力還診療上，因此過度飽和的項(xiàng)目量讓大機(jī)構(gòu)也難以消化。今年6月，秦叔逵教授在2023抗腫瘤創(chuàng)新藥物臨床研究論壇上直言，某些醫(yī)院一年承接400-500項(xiàng)臨床研究，但醫(yī)生不參加、不主導(dǎo)、不控制，都交給CRC（臨床協(xié)調(diào)員）、CRA（臨床監(jiān)查員），研究質(zhì)量堪憂。

由于承擔(dān)了過多的壓力，加上市場需求大、跳槽即漲薪，CRA和CRC的流動(dòng)性很大，一個(gè)項(xiàng)目換10個(gè)以上CRA的情況都是存在的。繼而導(dǎo)致臨床試驗(yàn)項(xiàng)目交接頻繁，影響臨床試驗(yàn)的質(zhì)量和效率。

姑且不考慮可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對申辦方來說，項(xiàng)目排隊(duì)周期長、進(jìn)展慢是最基本的代價(jià)。

研發(fā)內(nèi)卷的背景下，只有搶占同類前三的創(chuàng)新藥才有繼續(xù)開發(fā)的價(jià)值。這部分申辦方對入組進(jìn)度的要求越來越高，不得已放棄水平更高的大機(jī)構(gòu)，轉(zhuǎn)而選擇小機(jī)構(gòu)。

于是，今年能看到名不見經(jīng)傳的小機(jī)構(gòu)開始承接從大機(jī)構(gòu)下沉的項(xiàng)目，甚至有來自MNC的試驗(yàn)項(xiàng)目，這在以前是不敢想的。

臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的下沉程度要分適應(yīng)癥而論之。難度較低的BE項(xiàng)目已經(jīng)集中到民營醫(yī)院，民營醫(yī)院不僅報(bào)價(jià)低，還能提供一條龍服務(wù)。

腫瘤項(xiàng)目下沉的程度比較小，依然集中在一二線城市的頭部機(jī)構(gòu)；非腫瘤項(xiàng)目下沉程度會更大一些，比如說糖尿病、高血壓、高尿酸血癥等高發(fā)慢性疾病的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。

-03-

更大的疾風(fēng)

機(jī)構(gòu)、CRO、藥企分別對應(yīng)臨床試驗(yàn)的上中下游。

醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)端的收縮，已經(jīng)反映到CRO業(yè)績中。

CRO市場集中度較高，但即便是頭部企業(yè)，營收增長也有所放緩，扣非歸母凈利潤開始下降。第四季度及明年也不甚樂觀，已經(jīng)不止一家CRO下調(diào)業(yè)績預(yù)期。

其中國內(nèi)需求下滑尤為顯著。2023年前三季度，某頭部CRO來自美國客戶收入同比增長36%（剔除特定商業(yè)化生產(chǎn)項(xiàng)目后），來自歐洲客戶、其他地區(qū)客戶的收入增長10%。而來自中國客戶收入人民幣 52.4 億元，同比增長 5%。其中國內(nèi)新藥研發(fā)服務(wù)部實(shí)現(xiàn)收入人民幣 4.9 億元，同比下降 26.9%。

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和企業(yè)不同，一般沒有業(yè)績壓力，雖然所用的人力、土地、設(shè)備都屬于醫(yī)院的機(jī)會成本，但只要保持一定的項(xiàng)目量，機(jī)構(gòu)不至于面臨倒閉。甚至一些項(xiàng)目不飽和的機(jī)構(gòu)會在這段時(shí)間迎來業(yè)務(wù)上升期。

但創(chuàng)新藥寒冬下，申辦方不是單純地收縮研發(fā)，對現(xiàn)有的臨床項(xiàng)目也有更高的要求。無論是為了出海謀生，還是在國內(nèi)卷出一片天，藥企都需要更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)。

秦叔逵在表達(dá)對臨床研究的憂慮時(shí)還透露，“藥監(jiān)局對這個(gè)（臨床試驗(yàn)）亂象很頭疼，想再來一次‘7.22’風(fēng)暴，但又擔(dān)心像15年那樣挫傷大家的激情”。藥監(jiān)局確實(shí)已經(jīng)出手，今年7月發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查辦法（試行）（征求意見稿）》《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查要點(diǎn)和判定原則（征求意見稿）》。兩份試行文件已經(jīng)于11月3日公布，自2024年３月１日起施行。

這才是機(jī)構(gòu)要面對的更大的疾風(fēng)。

一位機(jī)構(gòu)辦主任表示，有非常強(qiáng)的質(zhì)量管理意識和服務(wù)意識的機(jī)構(gòu)，會成為未來的主力。我們首先要保障一定的項(xiàng)目數(shù)量，迎接大浪淘沙，等待著整個(gè)行業(yè)的復(fù)蘇。

參考：

備案制后我國藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)現(xiàn)狀分析 .《中國新藥與臨床雜志》2023年.尤玉芳高菲菲許璇葉璇.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科

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