今天藥品注冊代理機構(gòu)-桐暉藥業(yè)小編要給大家分享的這篇文章著眼于現(xiàn)階段藥品注冊生物等效試驗過程中常見的幾類問題，重點分析試驗設(shè)計流程、參比制劑類型、試驗樣品制作以及生物樣本確定等問題，增強我國藥品研發(fā)工作的效能，確保新藥開發(fā)以及新藥工藝的臨床效用符合實際的使用需求。
生物等效性試驗設(shè)計問題
?。?）受試者例數(shù)不符合要求
在我國頒布的《藥品注冊管理辦法》中，明確要求生物等效性試驗受試者應(yīng)在18-24例的范圍內(nèi)，這一數(shù)量要求基本上可以滿足一般性的生物等效性試驗，但是對于高變異性的藥物，18-24例受試者則無法真正滿足實際試驗需求，從實際情況來看，高變異性藥物生物等效性試驗的過程中，需要確保受試者的數(shù)量保持在40例.現(xiàn)階段一部分藥品研發(fā)企業(yè)在受試者例數(shù)的確認(rèn)過程中，硬性地按照《藥品注冊管理辦法》中的規(guī)定，確定受試者的數(shù)量，沒有根據(jù)注冊藥品的實際特性進行必要的調(diào)整，從而導(dǎo)致生物等效性試驗結(jié)果出現(xiàn)偏差，部分高變異藥品出現(xiàn)不等效的假陰性結(jié)果，給藥品注冊工作帶來不利的影響。
?。?）取樣點設(shè)計不合理
除了在受試看例數(shù)方面存在問題之外，在生物等效性試驗設(shè)計過程中，還存在著取樣點設(shè)計不合理的情況。生物等效性試驗取樣點的時間安排應(yīng)力求合理，具有通過取樣點設(shè)計的合理性設(shè)置，才能夠得到一個完整的藥時曲線，并且藥時曲線覆蓋藥物的吸收相、分布相以及消除相。國際上，在取樣點設(shè)計的過程匯總，在峰濃度之前設(shè)置超過3個取樣點，在峰濃度上建立3個取樣點，在消除相設(shè)立4個取樣點。我國部分藥品生產(chǎn)企業(yè)在生物等效性試驗過程中，沒有根據(jù)藥品注冊的實際類別進行取樣點的設(shè)計，導(dǎo)致取樣點設(shè)計不合理，藥時曲線不完整，難以真正反映出吸收相、分布相以及消除相之間的關(guān)系。
（3）申報多個規(guī)格未進行試驗設(shè)計
對于同一種藥品在申報多個注冊規(guī)格的過程中，藥品生產(chǎn)廠商需要根據(jù)實際情況，確定每一個規(guī)格是否需要進行生物等效試驗。通常情況下，申報多個藥品注冊規(guī)格，試驗人員需要結(jié)合藥品的藥學(xué)動力特點、藥劑類型特點以及規(guī)格處方的差異，對生物等效性試驗進行的數(shù)量以及規(guī)模進行劃定，但以藥品注冊工作的實際情況來看，部分藥品生產(chǎn)企業(yè)為了節(jié)約成本，會將多個注冊規(guī)格合并到一個生物等效性試驗之中，導(dǎo)致等效性試驗的單一性，造成藥品注冊工作缺乏必要的數(shù)據(jù)參數(shù)支持。
參比制劑選擇
在生物等效性試驗的過程中，參比制劑應(yīng)該選擇藥物原研廠家的藥劑，只有在這種情況下，才能夠確保生物等效試驗結(jié)果實現(xiàn)原研藥劑的準(zhǔn)確評估?，F(xiàn)階段多數(shù)藥品注冊單位在進行生物等效性試驗的過程中，能夠合理地選擇參比制劑，但在選擇過程中仍然存在著改劑型產(chǎn)品的仿制申請問題，例如部分藥物研發(fā)企業(yè)在進行片劑生產(chǎn)的過程中，國內(nèi)一些廠家已經(jīng)進行了膠囊劑的申請，經(jīng)過原研廠生物等效試驗之后，獲得上市批準(zhǔn)，在這種情況下，參比制劑仍應(yīng)選擇原廠藥劑，但是我國部分藥物生產(chǎn)企業(yè)在參比制劑選擇的過程中，選擇了膠囊劑作為參比制劑，這種選擇看似不存在邏輯問題，但是由于借助膠囊劑作為間接參比制劑，困此導(dǎo)致片劑生物等效性試驗中的誤差將會被放大，最終導(dǎo)致藥品注冊生物等效性試驗的失敗，延緩了整個藥品注冊周期。除了上述問題之外，參比制劑的選擇還存在著藥品上市后變更研究的申請，對于這種情況，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)膽?yīng)對手段，確保參比制劑符合實際要求，避免參比制劑選擇不合理對整個生物等效性試驗結(jié)果的影響，造成藥品注冊成本的增加。
試驗樣品方面
?。?）試驗樣品制作規(guī)模較小
生物等效性試驗之前，需要進行試驗樣品的制作，在制作過程中，需要嚴(yán)格遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范的相關(guān)要求，確保試驗樣品與商業(yè)批生產(chǎn)的藥品在處方工藝以及生產(chǎn)質(zhì)量上保持一致，基于這種考量，試驗樣品制作規(guī)模應(yīng)保持在中試以上。一些藥品注冊單位在進行生物等效性試驗的過程中，中試規(guī)模的樣品過小導(dǎo)致與商業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備差異性較大，待商業(yè)批生產(chǎn)放大之后，處方工藝變化較大，因而需要進行二次生物等效性試驗。
?。?）試驗樣品與參比制劑含量差異明顯
生物等效實驗中，試驗樣品與原研參比制劑含量相差不能超過5.0%，也就是說試驗樣品在上限與下限之間允許存在5.0%的含量差異，如果對這一差異沒有進行必要的處理，將兩者之間的含量差異最小化，可能會導(dǎo)致生制等效性試驗結(jié)果的偏差，使得試驗數(shù)據(jù)與藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)之間存在差異，最終導(dǎo)致藥品注冊的失敗。
生物樣本測定方法
在生物樣本測定的過程中，現(xiàn)階段普遍存在著方法專屬性、靈敏度不能滿足實際的試驗需求，生物等效性試驗過程中，樣本濃度相對較低，干擾因素較多，而靈敏性與專屬性的差異，導(dǎo)致生物樣本測定誤差。同時在生物等效性試驗的過程中，樣本從來樣到檢測往往需要幾周到幾個月的時間，過長的試驗周期，如果不能采取必要的有效手段，對生物樣本的測定方法進行梳理，將會導(dǎo)致樣本穩(wěn)定性的降低，影響試驗結(jié)果。
結(jié)語
藥品注冊過程中的生物等效性試驗，受到諸多因素的影響，在試驗設(shè)計、參比制劑選擇、樣品制作、生物樣本的測定方法等方面存在一定的問題，導(dǎo)致生物等效性試驗效能的降低。文章通過對上述幾個層面常見問題的梳理，廓清了生物等效性試驗開展的基本框架，為后續(xù)試驗活動的開展以及藥品注冊活動的進行創(chuàng)造了有利條件。（文章摘自：當(dāng)代化工研究2018.03 作者：齊翔）
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