骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是最常見的骨骼疾病，是一種以骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。OP可發(fā)生于任何年齡，但多見于絕經(jīng)后女性和老年男性，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。
骨質(zhì)疏松癥的診斷主要是基于DXA測量的骨密度進行鑒別診斷。診斷后防治措施可以分為基礎(chǔ)措施、藥物干預(yù)和康復(fù)治療。藥物干預(yù)中主要分為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑和其它機制類藥物。
雙膦酸類屬于骨吸收抑制劑，其作用機理為雙膦酸鹽與骨骼羥磷灰石的親和力高，能夠特異性結(jié)合到骨重建活躍的骨表面，抑制破骨細胞功能，從而抑制骨吸收。同時雙膦酸鹽類藥物安全性較好，因此被指南推薦為沒有禁忌證的老年骨質(zhì)疏松患者的首選藥物。
雙膦酸鹽類藥物的發(fā)展史
首個雙膦酸鹽類藥物為依替膦酸鈉，于1977年正式上市，用于治療骨質(zhì)疏松癥等。在臨床使用中發(fā)現(xiàn)其抑制骨吸收效果較弱，副作用較大，因此研發(fā)出作用強度高于依替膦酸鈉10倍，且副作用更小的氯屈膦酸鈉（1986年上市）。
在一代雙膦酸鹽藥物依替膦酸鈉和氯屈膦酸鈉的基礎(chǔ)上，通過在側(cè)鏈上加上氨基等結(jié)構(gòu)改變，獲得第二代雙膦酸鹽類藥物，屬于含氮雙膦酸鹽，主要的代表藥物有帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉和伊班膦酸等。第三代雙膦酸鹽屬于具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽，現(xiàn)在主要有利賽膦酸和唑來膦酸。
在不良反應(yīng)上，雙膦酸鹽類藥物的主要不良反應(yīng)為胃腸道不良反應(yīng)，非典型股骨骨折等。對比不同的雙膦酸鹽類藥物，唑來膦酸的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著多于阿侖膦酸鈉；因為不良事件導(dǎo)致停藥最多的是依替膦酸二鈉。在作用強度上，新研發(fā)的藥物作用療效遠大于先前的藥物，其中唑來膦酸鈉作用強度相對為阿侖膦酸鈉的10倍，為依替膦酸鈉的10萬倍，作用強度的提升呈指數(shù)增長。在使用頻次上，雙膦酸鹽類藥物發(fā)展出每日使用、每周使用，甚至一年使用一次的藥物，豐富了臨床的用藥選擇。
總體上雙膦酸鹽類藥物發(fā)展階段較為成熟，現(xiàn)今已有的藥物基本滿足臨床需求，在療效和不良反應(yīng)方面，還可以發(fā)展出更有優(yōu)勢的藥品。
雙膦酸鹽類藥物的市場情況
國內(nèi)上市的雙膦酸鹽類藥物主要有依替膦酸二鈉、伊班膦酸鈉、帕米膦酸二鈉、氯膦酸二鈉、利塞膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、因卡膦酸二鈉等藥物。
國內(nèi)雙膦酸鹽類藥物銷售總體呈增長趨勢，從趨勢看出我國的雙膦酸鹽類藥物還處于增長階段，但是增速放緩，現(xiàn)有的市場已經(jīng)趨于穩(wěn)定。其中2020年銷售額為30.04億元，同比增長率為4.5%；銷售量為1170萬片，同比增長率為0.97%。
將國內(nèi)上市藥品根據(jù)活性成分分類，獲得雙膦酸鹽類藥物競爭格局如下圖。在所有雙膦酸鹽類藥物中，唑來膦酸銷售額占比最大，但近五年的市場占比呈下降趨勢；伊班膦酸和因卡膦酸二鈉則有所上漲。其中因卡膦酸二鈉的片劑可用于治療骨質(zhì)疏松，其注射劑用于治療癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛，在市場占比略有偏大。
在全球范圍內(nèi)，雙膦酸鹽類藥物的銷售額在2020年達到4.28億美元，銷售量達到7100千萬，雙膦酸鹽類藥物市場占骨質(zhì)疏松市場的20%以上。雙膦酸鹽類藥物間競爭格局如下圖，伊班膦酸在全球銷售額市場份額占比仍呈增長趨勢，最終2020年市場份額占比達到34%以上。其中米諾膦酸為僅在日本和中國上市的日本原研藥物，2021年之前僅在日本銷售。米諾膦酸市場呈下降趨勢，考慮到可能由于其市場的局限性，同時仿制藥的上市導(dǎo)致銷售額占比持續(xù)下降。現(xiàn)今國內(nèi)已有米諾膦酸仿制藥上市，預(yù)計未來米諾膦酸全球市場份額會有提升。
雙膦酸鹽類藥物未來發(fā)展趨勢
現(xiàn)今我國已將骨骼健康管理納入國家基本醫(yī)療維生服務(wù)項目。2017年，將“健康骨骼”行動納入第二階段全民健康生活方式行動“三減三健”專項行動內(nèi)容，積極推進骨質(zhì)疏松癥等主要骨骼疾病預(yù)防的科普宣教工作。隨著骨質(zhì)疏松的科普工作開展和人均受教育水平的提升，骨質(zhì)疏松的疾病知曉率在未來會提升。未來骨質(zhì)疏松疾病在預(yù)防上會更受重視，在治療上治療率會有所提高?；谑苤委熑巳旱臄U大，雙膦酸鹽類藥物市場會有進一步的擴大。
雙膦酸鹽類藥物在未來市場中的優(yōu)勢在于服用方便，服藥頻次可以針對患者個性化定制，符合臨床需求。在療效方面可以有效抑制骨吸收，控制骨質(zhì)疏松病情發(fā)展。在價格方面，價格較低，減輕骨質(zhì)疏松患者長期服藥的經(jīng)濟壓力。
而雙膦酸鹽類藥物的劣勢在于其具有多種不良反應(yīng)情況，包含胃腸道不良反應(yīng)，腎臟毒性，非典型股骨骨折等?；诓涣挤磻?yīng)的情況，臨床可能選擇補鈣劑和活性維生素D3的比例提升。其次雙膦酸鹽類藥物屬于抑制骨吸收機制的藥物，與現(xiàn)今已經(jīng)上市的地舒單抗為同一個機制藥物，在作用效果上，地舒單抗具有更好的治療效果，并且用藥間隔更長，患者依從性更好。
總體上來說，由于治療人群的提升，雙膦酸鹽類藥物市場規(guī)模未來一段時間內(nèi)仍呈上升趨勢。在治療人群規(guī)模穩(wěn)定后，雙膦酸鹽類藥物如果沒有臨床療效更好，不良反應(yīng)更少的藥物面世，其市場規(guī)模將受到擠壓。