參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的對照藥品。它通常為被仿制的對象，如原研藥品或國際公認的同種藥物。為了規(guī)范仿制藥研發(fā)市場的規(guī)則，提高仿制藥的質(zhì)量，各國相繼推出了橙皮書。目前世界使用最廣泛的橙皮書有3 種，分別是由WHO、美國FDA和日本厚生省(PMDA)頒布的橙皮書。
有關參比制劑的一些知識，因為前段時間和同學吃飯聊天，聊到了這個，恰好我同學正在為選擇參比制劑而發(fā)愁。所以我們就把關于參比制劑的問題匯總起來，就給大家?guī)磉@樣一個知識分享。
參比制劑的選擇是一致性評價中的重要工作，無論是對仿制藥的開發(fā)還是對仿制藥的質(zhì)量評價，均是基于對參比制劑的深度解讀。什么是參比目錄，參比制劑目錄是由國家局以參比制劑小組，經(jīng)過調(diào)研分析后制定的，因為在研發(fā)過程中參比制劑是一個非常重要的一個基礎，也是整個研發(fā)的開始，所以國家局也考慮到了這一點，所以就召集了參比制劑小組，給大家提供了這樣的一個目錄，有了這份目錄之后，我們就可以根據(jù)這個目錄當中的公布的產(chǎn)品去直接選定，我們的研發(fā)到底是需要用那一個產(chǎn)品來做為參比制劑，那這個目錄到底是怎樣產(chǎn)生的呢，接下來跟大家談談這個話題。
參比制劑目錄制定過程：參比制劑目錄的產(chǎn)生是有兩個階段的，第一個階段是參比制劑小組去市面上收集現(xiàn)存的一些信息，然后把它們匯總到一起，生成一個初版的目錄，這份目錄此時會有一些小瑕疵和小失誤的，所以參比制劑小組會選擇向社會公布公示，我們廣大的人民群眾就可以向參比制劑小組提出我們發(fā)現(xiàn)的問題，可能有一些持證商不對，產(chǎn)地對不上，或者說產(chǎn)品的劑型劑量出現(xiàn)問題等等諸如這樣的一些瑕疵，參比制劑小組在匯總了這些意見以后，他們會更新這個目錄，在他們幾輪的更新目錄之后，這批目錄就會正式發(fā)布，板上釘釘了，此時的參比制劑目錄才上我們直接拿過來使用的，完全可以放心的一份參比制劑目錄，如果還是處在公示期的參比制劑目錄，理論上來說你也是可以直接拿過來用這個產(chǎn)品的，但是因為這個時候的參比制劑目錄，它還可能會存在一些小小的錯誤的可能，即使發(fā)現(xiàn)了這樣的錯誤，我們也不用慌張，每為當參比制劑小組公布一個新的參比制劑目錄的時候，不管他是處在公示階段還是正式發(fā)布的階段，在這個目錄下方都會有一個小組的郵箱，如果您發(fā)現(xiàn)了一些跟實際產(chǎn)品對不上的情況，你可以將這些情況發(fā)送到這個郵箱里，會有專門的小組人員去收集這些郵件。等到正式發(fā)布的時候，可能這個誤差就會被改過來。
對于未被收錄進來的目錄產(chǎn)品，應該怎樣去選擇參比制劑呢，對于這個問題，國家局也有一個非常好的解決方式，因為他們之前發(fā)了一個參比制劑的遴選原則，我們就可以根據(jù)這個原則去自己調(diào)研一下市場，然后去制定這個參比制劑。
大家如果沒有選擇進參比制劑目錄的產(chǎn)品，還是需要去跟國家局去備案的。如果你沒有備案而直接拿來用，那到時候給國家局提交資料的時候，被問起來，您這邊就不好解釋了。
參比制劑目錄目前是只提供了持證商的信息，但是對于研發(fā)來說，生產(chǎn)商的信息才是最重要的，因為在國家局之前公布的一些文檔中，如果是生產(chǎn)地址一致，也就是說生產(chǎn)線一致的話，產(chǎn)品可經(jīng)視同一致的，也就是即使這些產(chǎn)品在不同的國家上市，但是他們的生產(chǎn)線是同一條的話，這些產(chǎn)品可以視為是同一種產(chǎn)品。
關于參比制劑的種類，目前參比制劑目錄公布的產(chǎn)品種類，一共有以下幾種，第一種是原研進口，第二種是原研地產(chǎn)化，第三種是未進口的原研產(chǎn)品，第四種是國際公認同的同種產(chǎn)品，那這幾種到底怎么理解呢？
原研進口就不多介紹了，大家都能理解，就是原產(chǎn)地國家，同一個持證商同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)出來的，然后我國直接進口過來。這樣的產(chǎn)品如果直接進了參比制劑目錄的話，直接拿過來用就可以。再說下原研地產(chǎn)化，就是指該產(chǎn)品的持證商在中國設立了生產(chǎn)線，這條生產(chǎn)線生產(chǎn)的產(chǎn)品就是原研地產(chǎn)化的產(chǎn)品。未進口的原研產(chǎn)品呢，就是指這個產(chǎn)品它既沒有被我們的國家進口進來，也沒有在國內(nèi)在自己的生產(chǎn)線，也就是說只能從境外才能購買到，那這樣的情況呢，國家局一般會在目錄上備注里注明，這個產(chǎn)品的是上市國家是那個，大家可以根據(jù)上面提供的信息去錄找這個產(chǎn)品。
下一個就是國際公認的同種產(chǎn)品，這也是網(wǎng)上大家存在疑問的地方，什么是國際公認的同種產(chǎn)品呢，其實我們通俗的來理解就是這個產(chǎn)品被國際上認為具有參比制劑地位的產(chǎn)品，比如說我們在檢索FDA的時候產(chǎn)品前面會標RLD和RS標志，RLD是指“作為ANDA申報中參照的FDA指定的已批準藥物”；RS是指為“尋求ANDA的批準必須在所需的體內(nèi)生物等效性研究中使用的對照藥品”。如果標了這兩個標志的話就是被FDA認為是具有參比制劑地位的，這種情況下您也可以拿過來作為參比制劑用，還有就是日本橙皮書上面會標有一個“*”的標志，這種情況這種產(chǎn)品也是屬于國際公認的同種產(chǎn)品，
選擇參比制劑避坑建議：現(xiàn)在參比制劑目錄上面目錄的數(shù)量已經(jīng)接近三十份了，所以這也就導致一個問題，就是一開始公布的參比制劑目錄和現(xiàn)在剛剛公布的參比制劑目錄它們的情況會有非常大的差異。比如說最早的幾批參比制劑目錄里面有些產(chǎn)品已經(jīng)發(fā)生了持證商的更換，或都說生產(chǎn)線的更換，甚至他們更換了商標，甚至有些產(chǎn)品都已經(jīng)退市了，從市場上消失了，你已經(jīng)買不到了。那對于前幾種情況我們只要郵件反饋給參比制劑小組就可以了，對于已經(jīng)退市的產(chǎn)品是比較需要注意研究一下，考慮產(chǎn)品迭代性的因素，對于同一種產(chǎn)品在不同的國家上市還會牽扯到產(chǎn)品帶溶媒問題，如果選擇了參比制劑處方中帶有溶媒的產(chǎn)品，還要對溶媒進行研究，所以我們盡量選擇不帶溶媒的產(chǎn)品。我們在選擇參比制劑的時候除了對產(chǎn)品本身進行考量，對參比制劑獲取的渠道和難易程度也是我們需要考慮的一個重要因素，如果獲取渠道不易再加上所需要的量又特別大，這樣就會非常困難，最后一點就是國家局發(fā)布的參比制劑目錄是參比制劑小組經(jīng)過自己的調(diào)研跟信息收集之后，匯總的一個目錄，調(diào)研過程中小組只會對這個產(chǎn)品的本身去進行考量，并不會對產(chǎn)品的獲取渠道、市場規(guī)模等信息去考量，所以就會出現(xiàn)一種情況就是既使是正式發(fā)布在參比制劑目錄當中但是有一些產(chǎn)品我們也是非常難的去獲取的，比如僅在指定國家和地區(qū)有產(chǎn)品賣，只能醫(yī)院專供等，在這樣的情況下我們拿到它基本上就沒有可能。所以大家在選擇參比制劑的過程當中也需在考慮這些客觀因素。