近年來(lái)，我國(guó)生物等效性研究質(zhì)量得到了很大程度的提升，但近期提交的申報(bào)資料中陸續(xù)出現(xiàn)不合理剔除“離群值”等的問(wèn)題，如何對(duì)這些新問(wèn)題做出科學(xué)合理的評(píng)價(jià)是我們審評(píng)當(dāng)前階段面臨的新的挑戰(zhàn)。
一、離群值的判定
生物等效性研究中，離群值通常為一個(gè)或多個(gè)血藥濃度測(cè)定值或藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）參數(shù)與研究中其他受試者相應(yīng)結(jié)果明顯不一致的數(shù)據(jù)。
如在血藥濃度檢測(cè)過(guò)程中有時(shí)會(huì)出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)濃度點(diǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于或低于前后濃度點(diǎn)的情況，即通常所說(shuō)的“跳點(diǎn)”。
PK參數(shù)異常主要表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)受試者服用某一制劑（受試制劑或參比制劑）后的藥時(shí)曲線下面積（Area under the curve，AUC）或最大血藥濃度（Cmax）與另一周期或其他受試者的結(jié)果相比差異較大。
離群值的出現(xiàn)可能是制劑質(zhì)量不均一、試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)方案偏離或樣本檢測(cè)時(shí)的操作失誤等原因造成的。但是，由于離群值是在樣本檢測(cè)完成、甚至是統(tǒng)計(jì)分析完成后發(fā)現(xiàn)的，也可能存在研究者主觀判定因素。
二、出現(xiàn)離群值的原因
1. 制劑質(zhì)量問(wèn)題
試驗(yàn)所用制劑可能存在批內(nèi)或批間均一性差的情況，例如，受試者服用某種緩釋制劑而產(chǎn)生不尋常的高或者低的響應(yīng)，這種離群值的出現(xiàn)可能是由于緩釋制劑質(zhì)量不均一，導(dǎo)致在某個(gè)或某些受試者出現(xiàn)劑量突釋或由于包被因素阻止藥物的溶解而產(chǎn)生制劑釋放異常。
2. 方案偏離導(dǎo)致的離群值
由于試驗(yàn)過(guò)程中受試者有意吐藥等行為，可能導(dǎo)致受試者未服藥或服藥劑量偏低，或服藥后由于制劑本身存在的不良反應(yīng)發(fā)生嘔吐或嚴(yán)重腹瀉，導(dǎo)致藥物暴露量減少，從而產(chǎn)生離群值。
檢測(cè)時(shí)由于個(gè)別樣本處理或分析檢測(cè)過(guò)程中發(fā)生方案偏離或出現(xiàn)失誤，導(dǎo)致待測(cè)物最終檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確，也可能產(chǎn)生離群值。
3. 受試者與制劑相互作用
可能在少數(shù)個(gè)體中由于受試者和制劑的相互作用，導(dǎo)致這些個(gè)體對(duì)兩種制劑的相對(duì)生物利用度與多數(shù)群體相比明顯不同，盡管這兩種制劑可能在大多數(shù)個(gè)體中是生物等效的，但對(duì)于這些少數(shù)個(gè)體來(lái)說(shuō)，這兩種制劑并不顯示生物等效性。
對(duì)于生物等效性研究中的離群值應(yīng)當(dāng)非常謹(jǐn)慎，如果制劑可能本身并不等效，不排除存在申請(qǐng)人主觀地選擇和排除潛在離群值從而改變生物等效性結(jié)論的可能。
通常情況下，生物等效性研究中不建議剔除離群值。對(duì)某些特殊情況下可能真實(shí)存在的離群值予以認(rèn)可，并不意味著可以隨意基于藥動(dòng)學(xué)原因剔除數(shù)據(jù)。不合理剔除離群值，使原本不等效的制劑得出相反的結(jié)論，可能給公眾用藥安全帶來(lái)極大風(fēng)險(xiǎn)。
申請(qǐng)人應(yīng)在開(kāi)展生物等效性研究前進(jìn)行充分的制劑研究，確保制劑質(zhì)量均一、可控，試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格控制試驗(yàn)質(zhì)量，把控好每一個(gè)細(xì)節(jié)，盡量避免試驗(yàn)偏離，才能在根本上避免離群值的出現(xiàn)，確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性。
以上就是廣東臨床研究機(jī)構(gòu)-桐暉藥業(yè)小編分享的有關(guān)“CDE發(fā)布：生物等效性研究中離群值的一般考慮”的全部?jī)?nèi)容，供大家參考!
廣州市桐暉藥業(yè)有限公司是一家符合現(xiàn)代化管理要求的仿制藥一致性評(píng)價(jià)公司，在進(jìn)口原料藥細(xì)分領(lǐng)域是為業(yè)界翹楚，為客戶提供專業(yè)的藥學(xué)研發(fā)、臨床預(yù)BE、臨床試驗(yàn)等臨床評(píng)價(jià)服務(wù)，實(shí)現(xiàn)藥學(xué)到臨床一站式服務(wù)解決方案。目前的重點(diǎn)業(yè)務(wù)主要包括：原料藥聯(lián)合申報(bào)、參比制劑一次性進(jìn)口、臨床預(yù)BE/正式BE和一致性評(píng)價(jià)服務(wù)。如需合作，歡迎來(lái)電咨詢!