截止到2018年2月14日，仿制藥參比制劑目錄已經(jīng)公布了13批，在已經(jīng)發(fā)布的參比制劑目錄中，CFDA對(duì)參比制劑指定生產(chǎn)工廠；各?。ㄊ校┧幈O(jiān)局要求藥企在一次性進(jìn)口批件申請(qǐng)?zhí)峤毁Y料中必須填寫生產(chǎn)廠家及廠家地址信息；當(dāng)參比制劑上市與生產(chǎn)國(guó)不同時(shí)，經(jīng)銷商到海關(guān)報(bào)關(guān)前做進(jìn)口備案時(shí)，進(jìn)口口岸藥監(jiān)局會(huì)要求生產(chǎn)廠家出具產(chǎn)地證，作為參比制劑經(jīng)銷商，發(fā)現(xiàn)實(shí)際操作時(shí)會(huì)面臨不少的難題。為此，廣州CRO-桐暉藥業(yè)參比制劑部門負(fù)責(zé)人分享了采購(gòu)參比制劑應(yīng)注意的幾大事項(xiàng)。
問(wèn)題一、參比制劑的生產(chǎn)地難以確定
有的參比制劑的產(chǎn)地信息在美國(guó)橙皮書(shū)中有標(biāo)注，有的則沒(méi)有在橙皮書(shū)中公布，甚至外包裝上也沒(méi)有標(biāo)注。我們?cè)?jīng)經(jīng)歷過(guò)這樣一個(gè)案例，進(jìn)口頭孢氨芐膠囊250mg和500mg。
實(shí)物標(biāo)簽上面顯示的生產(chǎn)廠和持證商信息為：
Manufactured in Austria for Pragma Pharmaceuticals,LLC
Distributed by Fera Pharmaceuticals,LLC
說(shuō)明：該品種只是表明持證商是Pragma，在奧地利生產(chǎn)，并沒(méi)有指明在奧地利的具體生產(chǎn)地址。這樣一來(lái)通過(guò)外包裝無(wú)法明確生產(chǎn)地址，美國(guó)橙皮書(shū)也沒(méi)有明確表明生產(chǎn)地址，但藥企在申請(qǐng)一次性進(jìn)口批件時(shí)又必須要填寫，我們美國(guó)代表處的同事，通過(guò)供應(yīng)商直接與Pragma廠家溝通，最終確認(rèn)到了奧地利地址。這是幸運(yùn)的，但是有的原研不少原研產(chǎn)品的產(chǎn)地信息就難以獲得。
歐盟執(zhí)行上市許可持有人制度，持證商有獨(dú)家生產(chǎn)商情況，同樣也不乏多個(gè)生產(chǎn)廠家的情況，這些生產(chǎn)廠家地位平等，并且獲得持證商審批授權(quán)。藥企在辦理參比制劑一次性進(jìn)口批件時(shí)，包裝上有地址就幸運(yùn)，如果沒(méi)地址只能靠申請(qǐng)人各顯神通了。更麻煩的是，如果多個(gè)生產(chǎn)地址時(shí)，持證商不會(huì)明確告訴，只能靠碰運(yùn)氣了。
下面的DOXIL（鹽酸多柔比星脂質(zhì)體）就是包裝上同時(shí)顯示兩個(gè)產(chǎn)地。怎么確定產(chǎn)地呢？
包裝上居然顯示一個(gè)產(chǎn)地是Taiwan, R.O.C。R.O.C（中華民國(guó)，臺(tái)灣）涉及嚴(yán)肅的政治問(wèn)題，海關(guān)隨時(shí)可以罰沒(méi)，就地銷毀，你一點(diǎn)脾氣沒(méi)有哈。
遇到生產(chǎn)地址不詳?shù)那闆r的情況，我們的小體會(huì)分享給大家：通過(guò)各種渠道與原研廠家溝通確認(rèn)；通過(guò)多種數(shù)據(jù)庫(kù)，海量信息中找到相關(guān)佐證；盡可能找到支持資料，同時(shí)咨詢?。ㄊ校┚掷蠋熃o予建議。
問(wèn)題二、產(chǎn)地與上市國(guó)家不一致
開(kāi)始提到的孢氨芐膠囊，Pragma奧地利生產(chǎn)，僅在美國(guó)上市。按照國(guó)際貿(mào)易慣例和相關(guān)法規(guī)，美國(guó)上市產(chǎn)品只有在美國(guó)可以采購(gòu)。參比制劑供應(yīng)商應(yīng)該向美國(guó)商會(huì)提交所有證明文件申請(qǐng)辦理產(chǎn)地證（COO）。美國(guó)商會(huì)出具的產(chǎn)地證信息非常全，包含：參比制劑的商品名、制劑規(guī)格、包裝規(guī)格、數(shù)量、持證商、生產(chǎn)商及產(chǎn)地。
頭孢氨芐膠囊，COO顯示原產(chǎn)地為奧地利，麻煩來(lái)了。藥品到達(dá)A市機(jī)場(chǎng)后，按照總局關(guān)于研制過(guò)程中所需研究用對(duì)照藥品一次性進(jìn)口有關(guān)事宜的公告（2016年第120號(hào)），我們提供所有文件到A市藥監(jiān)局換取通關(guān)單，但被告知不能辦理。A市藥監(jiān)局窗口人員給出的理由是按120公告，上市國(guó)家與原產(chǎn)國(guó)不同，產(chǎn)地證必須由原產(chǎn)國(guó)出具。該品種僅在美國(guó)上市，奧地利生產(chǎn)。于是我們要求原研廠家開(kāi)具奧地利產(chǎn)地證。Pragma給出的回復(fù)，這個(gè)藥半成品在奧地利工廠生產(chǎn)，然后在美國(guó)進(jìn)行分裝，且僅在美國(guó)銷售，所以無(wú)法辦理奧地利產(chǎn)地證。于是我們找到奧地利合作伙伴嘗試。奧地利官方答復(fù)，該產(chǎn)品不在本國(guó)銷售，無(wú)法通過(guò)代理商申請(qǐng)產(chǎn)地證，非要出具產(chǎn)地證，可以由生產(chǎn)廠家提供文件申請(qǐng)。而Pragma并不生產(chǎn)制劑終產(chǎn)品，不可能弄到制劑的產(chǎn)地證。A市藥監(jiān)局要的原產(chǎn)國(guó)的產(chǎn)地證不可能了。
面對(duì)一致性評(píng)價(jià)的時(shí)間大限和企業(yè)間的前三家資格競(jìng)賽，企業(yè)著急啊，催我們啊。樹(shù)挪死，人挪活。情急之下我們讓申請(qǐng)單位將進(jìn)口口岸改為B市。于是將原來(lái)所有文件提交B市藥監(jiān)局,B市藥監(jiān)局看了資料，說(shuō)OK！那可是滿心歡喜啊。然而高興的太早了！貨物在A市機(jī)場(chǎng)，報(bào)關(guān)必須在B市。海關(guān)、航空公司、藥監(jiān)局，來(lái)回一個(gè)找啊！幾經(jīng)周折，終于把貨物轉(zhuǎn)運(yùn)到B市完成進(jìn)口清關(guān)。原本兩天搞定的事，前前后足足花了兩個(gè)月時(shí)間才搞定。如果不是對(duì)物流和海關(guān)流程相當(dāng)熟悉，壓根也沒(méi)法完成這么復(fù)雜的轉(zhuǎn)運(yùn)。
上市國(guó)家與原產(chǎn)國(guó)不一致的情況，頭孢氨芐膠囊并非是唯一的一個(gè)例子。
纈沙坦膠囊是國(guó)家局公布的第六批參比制劑中的一個(gè)品種。持證商為NovartisPharmaceuticals UK Limited，產(chǎn)地為瑞士，上市國(guó)家為英國(guó)。因?yàn)樵搮⒈戎苿┲荒茉谟?guó)購(gòu)買到，英國(guó)供應(yīng)商可以向當(dāng)?shù)厣虝?huì)提供證明文件及樣品，申請(qǐng)?jiān)a(chǎn)地證（COO）顯示產(chǎn)地為：瑞士。以上文件合情合理。然而按照一些地方藥監(jiān)局對(duì)法規(guī)的新的解讀和理解，必須要從瑞士出具原產(chǎn)地證明。這樣的話幾乎是一個(gè)無(wú)法完成進(jìn)口的品種。
對(duì)于參比制劑上市與產(chǎn)品國(guó)家不一致的產(chǎn)品進(jìn)口，我們掌握的情況，一個(gè)個(gè)口岸在停止辦理，目前僅剩華東一個(gè)口岸還在辦理。纈沙坦膠囊、頭孢氨芐膠囊等參比制劑的進(jìn)口將變得無(wú)法進(jìn)行。
更“奇葩”的一個(gè)品種是，印度的索非布韋片。
Manufactured for: Gilead Sciences,Inc.USA
Manufactured by: patheon Inc. Mississauga. ONL5N 7K9Canada
Released by: Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill,Co, Cork,Ireland
Imported and Marketed by: Mylan PharmaceuticalsPrivate Limited
Plot no1-A/2,MIDC,Industrial Estate, Taloja, Panvel,District Raigad , Maharashtra -410 208, India.
為仿制該品種，考慮到購(gòu)買成本，廠家選擇購(gòu)買印度上市的索菲布韋片。持證商是Gilead 美國(guó)，加拿大Patheon 生產(chǎn)，愛(ài)爾蘭Gilead 分包裝， 印度Mylan進(jìn)口并在印度銷售。
那么問(wèn)題來(lái)了，從印度采購(gòu)做一次性進(jìn)口，原產(chǎn)地證證明從哪里開(kāi)？美國(guó)？加拿大？愛(ài)爾蘭？還是印度？
問(wèn)題三、參比制劑停產(chǎn)了
鹽酸克林霉素膠囊這個(gè)產(chǎn)品，經(jīng)確認(rèn)原研廠家已經(jīng)停產(chǎn)，市場(chǎng)已經(jīng)不再流通。我們通過(guò)國(guó)外合作科研機(jī)構(gòu)爭(zhēng)取到最后一個(gè)批次庫(kù)存，但是數(shù)量也只有100多瓶。這個(gè)數(shù)量恐怕難以滿足國(guó)內(nèi)藥企的需求。爭(zhēng)奪停產(chǎn)前的最后一批參比制劑或許成了仿制藥開(kāi)發(fā)和一致性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵。
如果說(shuō)鹽酸克林霉素膠囊還能有一點(diǎn)庫(kù)存，還有一些品種原研廠家停產(chǎn)市場(chǎng)根本沒(méi)有。
替硝唑片去年在英國(guó)市場(chǎng)還有，但是今年在英國(guó)再也找不到。沒(méi)有提前買到這個(gè)參比制劑的廠家，一致性評(píng)價(jià)恐怕歇菜了！
有的原研藥品并非屬于穩(wěn)定市場(chǎng)供應(yīng)的狀況。藥企傳統(tǒng)繁瑣的采購(gòu)流程也可能造成自己錯(cuò)失稀有品種。我們就經(jīng)歷過(guò)這樣一個(gè)案例：
2016年初，某藥企通過(guò)我們采購(gòu)美國(guó)山德士的鹽酸雷尼替丁膠囊，當(dāng)時(shí)還是可以買到的。企業(yè)項(xiàng)目確定后要走內(nèi)部采購(gòu)流程，事隔兩個(gè)月后，流程走完了，而此時(shí)，這個(gè)藥在美國(guó)卻斷貨了?！皞刹椤钡弥?，原研廠家在2016年9月初會(huì)有新的一個(gè)批次投放市場(chǎng)。于是我們抓住這難得的采購(gòu)窗口幫企業(yè)買到了一批小樣，該企業(yè)拿到參比制劑后，花了3周完成驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)后決定再次購(gòu)買。由于這次采購(gòu)量大，企業(yè)內(nèi)部又花一個(gè)月的時(shí)間才走談判審批流程，這時(shí)，山德士投放的量已經(jīng)被消耗一空，全美國(guó)一瓶也沒(méi)有找到。不知道這個(gè)企業(yè)的老大是不是會(huì)調(diào)整今后參比制劑的購(gòu)買程序呢？
問(wèn)題四、孤兒藥參比制劑難買
Eliglustat(依利格魯司他），一個(gè)治療罕見(jiàn)戈謝病的藥。原研廠家Genzyme Europe BV，愛(ài)爾蘭生產(chǎn)，德國(guó)上市。2016年12月份，我們?yōu)榭蛻糍I到一瓶有效期到2017年10月份的產(chǎn)品，客戶做完小試后非常滿意。要求我們一次性進(jìn)口一批，并且是新的批次。因?yàn)檫@個(gè)是治療罕見(jiàn)病的孤兒藥，市場(chǎng)需求量非常小，一盒要幾萬(wàn)歐元的價(jià)格，所有經(jīng)銷商不會(huì)存貨。直到2017年6月中旬，德國(guó)市場(chǎng)只有17年10月份效期的。“偵查”得知，原研廠家有新的生產(chǎn)，但是沒(méi)有敢投放市場(chǎng)。得到該消息后非常興奮，通過(guò)德國(guó)辦事處反復(fù)與Genzyme Europe BV溝通，最終Genzyme 被我們的執(zhí)著打動(dòng)，最終特批一批2018年5月份效期的Eliglustat。滿足了客戶的需求，并且可以提供原產(chǎn)地證，辦理一次性進(jìn)口。
以上就是廣州CRO-桐暉藥業(yè)小編分享的有關(guān)“參比制劑采購(gòu)常見(jiàn)問(wèn)題”的全部?jī)?nèi)容，供大家參考!
廣州市桐暉藥業(yè)有限公司是一家符合現(xiàn)代化管理要求的CRO公司，在進(jìn)口原料藥細(xì)分領(lǐng)域是為業(yè)界翹楚，為客戶提供專業(yè)的藥學(xué)研發(fā)、臨床預(yù)BE、臨床試驗(yàn)等臨床評(píng)價(jià)服務(wù)，實(shí)現(xiàn)藥學(xué)到臨床一站式服務(wù)解決方案。目前的重點(diǎn)業(yè)務(wù)主要包括：原料藥聯(lián)合申報(bào)、參比制劑一次性進(jìn)口、臨床預(yù)BE/正式BE和一致性評(píng)價(jià)服務(wù)。如需合作，歡迎來(lái)電咨詢!