近年來，我國生物等效性研究質(zhì)量得到了很大程度的提升，但近期提交的申報資料中陸續(xù)出現(xiàn)不合理剔除“離群值”等的問題，如何對這些新問題做出科學(xué)合理的評價是我們審評當(dāng)前階段面臨的新的挑戰(zhàn)。

　　一、離群值的判定

　　生物等效性研究中，離群值通常為一個或多個血藥濃度測定值或藥代動力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）參數(shù)與研究中其他受試者相應(yīng)結(jié)果明顯不一致的數(shù)據(jù)。

　　如在血藥濃度檢測過程中有時會出現(xiàn)一個或多個濃度點遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于或低于前后濃度點的情況，即通常所說的“跳點”。

　　PK參數(shù)異常主要表現(xiàn)為一個或多個受試者服用某一制劑（受試制劑或參比制劑）后的藥時曲線下面積（Area under the curve，AUC）或最大血藥濃度（Cmax）與另一周期或其他受試者的結(jié)果相比差異較大。

　　離群值的出現(xiàn)可能是制劑質(zhì)量不均一、試驗過程中出現(xiàn)方案偏離或樣本檢測時的操作失誤等原因造成的。但是，由于離群值是在樣本檢測完成、甚至是統(tǒng)計分析完成后發(fā)現(xiàn)的，也可能存在研究者主觀判定因素。

　　二、出現(xiàn)離群值的原因

　　1. 制劑質(zhì)量問題

　　試驗所用制劑可能存在批內(nèi)或批間均一性差的情況，例如，受試者服用某種緩釋制劑而產(chǎn)生不尋常的高或者低的響應(yīng)，這種離群值的出現(xiàn)可能是由于緩釋制劑質(zhì)量不均一，導(dǎo)致在某個或某些受試者出現(xiàn)劑量突釋或由于包被因素阻止藥物的溶解而產(chǎn)生制劑釋放異常。

　　2. 方案偏離導(dǎo)致的離群值

　　由于試驗過程中受試者有意吐藥等行為，可能導(dǎo)致受試者未服藥或服藥劑量偏低，或服藥后由于制劑本身存在的不良反應(yīng)發(fā)生嘔吐或嚴(yán)重腹瀉，導(dǎo)致藥物暴露量減少，從而產(chǎn)生離群值。

　　檢測時由于個別樣本處理或分析檢測過程中發(fā)生方案偏離或出現(xiàn)失誤，導(dǎo)致待測物最終檢測結(jié)果不準(zhǔn)確，也可能產(chǎn)生離群值。

　　3. 受試者與制劑相互作用

　　可能在少數(shù)個體中由于受試者和制劑的相互作用，導(dǎo)致這些個體對兩種制劑的相對生物利用度與多數(shù)群體相比明顯不同，盡管這兩種制劑可能在大多數(shù)個體中是生物等效的，但對于這些少數(shù)個體來說，這兩種制劑并不顯示生物等效性。

　　對于生物等效性研究中的離群值應(yīng)當(dāng)非常謹(jǐn)慎，如果制劑可能本身并不等效，不排除存在申請人主觀地選擇和排除潛在離群值從而改變生物等效性結(jié)論的可能。

　　通常情況下，生物等效性研究中不建議剔除離群值。對某些特殊情況下可能真實存在的離群值予以認(rèn)可，并不意味著可以隨意基于藥動學(xué)原因剔除數(shù)據(jù)。不合理剔除離群值，使原本不等效的制劑得出相反的結(jié)論，可能給公眾用藥安全帶來極大風(fēng)險。

　　申請人應(yīng)在開展生物等效性研究前進(jìn)行充分的制劑研究，確保制劑質(zhì)量均一、可控，試驗過程中應(yīng)嚴(yán)格控制試驗質(zhì)量，把控好每一個細(xì)節(jié)，盡量避免試驗偏離，才能在根本上避免離群值的出現(xiàn)，確保試驗數(shù)據(jù)的可靠性。

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